Picomitinibe contra placebo para tumor tenossinovial de células gigantes (MANEUVER): ensaio clínico fase 3, internacional, randomizado, placebo-controlado

Título em inglês:

Pimicotinib versus placebo for tenosynovial giant cell tumour (MANEUVER): an international, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial.

Título em português:

Picomitinibe contra placebo para tumor tenossinovial de células gigantes (MANEUVER): ensaio clínico fase 3, internacional, randomizado, placebo-controlado

Citação:

Xu H, Niu X, Ravi V, Martin-Broto J, Razak AA, Saleh R, et al. Pimicotinib versus placebo for tenosynovial giant cell tumour (MANEUVER): an international, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2026 Mar 14;407(10533):1072-1083. doi: 10.1016/S0140-6736(25)02602-9.

Resumo do artigo:

O estudo MANEUVER avaliou o picomitinibe, um inibidor de tirosina-quinase anti-CSF-1 (fator estimulador de colônia 1), para tratamento do tumor tenossinovial de células gigantes (TGCT, tenosynovial giant cell tumor) irressecável. A droga já havia sido testada previamente em estudo fase 1, sendo demonstrada taxa de resposta objetiva (TRO) de 67,5% com 25 semanas de uso.

Trata-se de um ensaio clínico de fase 3, placebo-controlado, duplo cego, internacional, multicêntrico em 23 centros na China, Europa e América do Norte. Dividido em 3 fases, sendo a publicação atual referente à fase 1. Os critérios de inclusão foram: idade superior a 18 anos; TGCT confirmado histologicamente e sintomático; lesão deve ser irressecável e mensurável por RECIST v1.1. Pacientes previamente tratados com drogas anti-CSF-1 seriam excluídos. Pacientes elegíveis foram randomizados 2:1 e estratificados por região geográfica (China vs não China).

Na primeira fase do estudo, os pacientes receberam picomitinibe 50 mg VO 1x ao dia, sem restrições dietéticas, por 24 semanas ou placebo por 24 semanas em tomada diária. Aqueles que completaram a primeira fase do estudo e ainda se encontravam elegíveis poderiam prosseguir para a fase 2 mantendo a mesma dose, enquanto os pacientes tratados com placebo poderiam realizar crossover para a droga experimental por 24 semanas em uma fase aberta. Após este período, pacientes que ainda mantinham critérios de inclusão poderiam prosseguir para a fase 3, utilizando a droga em uma fase de expansão.

O desfecho primário foi TRO na 25ª semana por RECIST v1.1 via comitê independente. Os desfechos secundários chave, de forma hierárquica, foram TRO baseado em volume tumoral; mudança de desfechos clínicos em comparação com baseline (amplitude de movimento articular, rigidez articular, dor). Para o cálculo estatístico do desfecho primário, assumindo TRO de 40% após 25 semanas no braço intervenção e 6% no placebo, uma amostra de 75 pacientes proporcionaria 90% de poder. O alfa bicaudado foi fixado em 0,05.       

Foram recrutados 126 pacientes e 94 randomizados: 63 para o braço picomitinibe e 31 para o placebo. A idade mediana foi 41,0 vs 36,0 anos, a maioria da população tinha origem chinesa (49% vs 45%), sexo feminino (71% vs 61%), subtipo histológico difuso (84% vs 87%) e localização em joelho (52% vs 45%). 88 pacientes (94%) completaram as 24 semanas de tratamento.

O estudo atingiu seu desfecho primário, com TRO de 54% no braço intervenção (n=36/63) contra 3% no placebo (1/31), diferença absoluta de 51% (IC 95% 33-63), p<0,0001. Foi observada 1 resposta completa. Reduções no tamanho do tumor foram observadas em 92% dos pacientes que receberam a droga.

Todos os desfechos secundários foram atingidos, com destaque para redução estatística das queixas sintomáticas: amplitude de movimento (p=0,0003), rigidez articular (p<0,0001), dor (p<0,0001).

Eventos adversos foram comuns: de qualquer grau em 100% dos pacientes no braço intervenção e 94% no braço placebo. No braço intervenção, os mais reportados foram graus 1-2: anormalidades assintomáticas em exames laboratoriais (CPK, DHL, AST, amilase, lipase), prurido, edema facial ou periorbital, rash, fadiga, náusea, cefaleia. Eventos grau 3-4 ocorreram em 35%, os mais comuns: elevação de CPK e hipertensão arterial. Reduções de dose ocorreram em 8%, interrupções do tratamento em 54%, principalmente por elevações de transaminases. Não foram observados óbitos ou ocorrência de hepatotoxicidade grave.

Comentário do avaliador científico:

O tumor tenossinovial de células gigantes é uma neoplasia rara de comportamento benigno, entretanto está associada a importante morbidade, especialmente se considerarmos a maior incidência em indivíduos jovens em seus 30 a 40 anos.

Duas drogas anti-CSF-1 já foram desenvolvidas: pexidartinibe e vimseltinibe. A primeira, avaliada no estudo ENLIVEN, está associada a TRO de 39%, entretanto com risco de hepatotoxicidade grave e fatal, além de restrições dietéticas. O vimseltinibe foi avaliado no estudo MOTION, onde se observou TRO 40%, com melhor perfil de segurança e sem necessidade de restrições dietéticas. Estas drogas não estão disponíveis no Brasil.

O picomitinibe se destaca pelo melhor perfil de segurança e praticidade posológica, mantendo a eficácia com elevada taxa de resposta. Não foram observados eventos adversos graves no estudo, e a posologia diária e sem considerações dietéticas traz maior conforto ao paciente.

O estudo tem grandes méritos: conseguiu recrutar uma população grande considerando a raridade da doença e incluiu populações com maior diversidade étnica. Uma perspectiva futura é o emactuzumabe, um anticorpo monoclonal anti-CSF-1R que atualmente está em teste no estudo TANGENT.

Avaliador científico:

Dr. Douglas Tozzo Machado Ferreira

Oncologista clínico pelo ICESP – HCFMUSP

Oncologista no grupo de Sarcomas, Neuro Oncologia e Neoplasias Cutâneas no ICESP e no COE – Oncologia e Doenças Autoimunes

Cidade de atuação: São Paulo/SP e São José dos Campos/SP