GOLP Neoadjuvante no colangiocarcinoma intra-hepático ressecável de alto risco [▶ Comentário em vídeo]

Título em inglês:

Neoadjuvant GOLP in Resectable High-Risk Intrahepatic Cholangiocarcinoma

Título em português:

GOLP Neoadjuvante no colangiocarcinoma intra-hepático ressecável de alto risco

Citação:

Shi GM, Huang XY, Liang F, Liang X, Dong R, Ye QH; ZSAB Study Group. Neoadjuvant GOLP in Resectable High-Risk Intrahepatic Cholangiocarcinoma. N Engl J Med. 2026 Mar 5;394(10):983-995. doi: 10.1056/NEJMoa2513918.

Resumo do artigo:

O ZSAB-neoGOLP foi um estudo fase 2-3, aberto, randomizado, multicêntrico (11 centros na China) e de iniciativa do investigador, que avaliou o regime GOLP neoadjuvante em pacientes com colangiocarcinoma intra-hepático (CCIH) ressecável de alto risco.

Foram incluídos pacientes de 18 a 70 anos, ECOG 0 e Child-Pugh A, com CCIH ressecável e ao menos um dos critérios de alto risco: tumor > 5 cm, múltiplos tumores intra-hepáticos, invasão vascular, metástase em linfonodos peri-hepáticos, ou CA 19-9 elevado (> 37 U/ml ou acima do valor de referência local).

Os pacientes foram randomizados 1:1. O grupo neoadjuvante recebeu o regime GOLP: toripalimabe 240 mg IV a cada 3 semanas (3 ciclos), lenvatinibe 8 mg/dia VO (9 semanas), gencitabina 1.000 mg/m² (D1 e D8) e oxaliplatina 85 mg/m² (D1) a cada 3 semanas (3 ciclos), seguido de ressecção e de capecitabina adjuvante por 8 ciclos. O grupo controle foi submetido a cirurgia seguida de capecitabina adjuvante. Todas as ressecções foram conduzidas por cirurgiões experientes (>10 anos) em centros acadêmicos chineses de referência.

O desfecho primário foi a sobrevida livre de eventos (SLE), definida como progressão que impedisse ressecção radical, recidiva ou metástase pós-operatória, segundo tumor primário ou morte por qualquer causa. Desfechos secundários incluíram sobrevida global (SG), taxa de resposta objetiva (TRO) pelo RECIST v1.1, resposta patológica maior (RPM, ≤10% de células tumorais viáveis), resposta patológica completa (RPC), sobrevida livre de recidiva (SLR) e incidência/gravidade de eventos adversos (EAs).

Entre janeiro de 2021 e fevereiro de 2025, 178 pacientes foram randomizados (88 neoadjuvância, 90 controle). Todos foram incluídos na análise por intenção de tratar (ITT), com apenas um paciente excluído por grupo na análise de EAs. A mediana de idade foi de 59 anos. A maioria apresentava lesão >5 cm (60%), invasão vascular radiográfica (72%) e CA 19-9 elevado (51%). Observou-se uma maior proporção de pacientes com estadiamento IIIA no grupo neoadjuvante (24% vs. 13% no controle), enquanto o estádio II predominou no grupo controle (60% vs. 51% no neoadjuvante).

No grupo GOLP, 94% completaram todos os ciclos e 97% foram operados. No controle, 99% foram operados. Capecitabina adjuvante foi administrada em 85% e 80%, respectivamente.

Com seguimento mediano de 16,9 meses, a SLE mediana foi de 18 meses no grupo neoadjuvante vs. 8,7 meses no controle (p < 0,001). Aos 24 meses, 37% dos pacientes no grupo neoadjuvante estavam livres de eventos, comparado a 25% no grupo controle. A análise estatística pré-especificada confirmou significância. Contudo, o número reduzido de pacientes impede conclusões na análise dos subgrupos estratificados.

A SG aos 24 meses foi de 79% no grupo neoadjuvante vs. 61% no controle (HR 0,43; IC 95% 0,23-0,79, p = 0,005), mas não atingiu o limiar de significância estatística pré-especificado. A TRO foi de 55%, sem respostas completas. A taxa de ressecção R0 foi de 95% no grupo neoadjuvante e 93% no controle. Observou-se RPM em 19% e RPC em 5% dos pacientes. A SLR mediana foi de 15,4 meses com GOLP vs. 9,7 meses no controle.

Quanto à segurança, 97% dos pacientes no grupo experimental apresentaram EAs, sendo 28% de grau ≥3. Os mais frequentes foram neutropenia (17%) e leucopenia (7%). Reações imunomediadas ocorreram em 36%, destacando-se rash (10%) e hipotireoidismo (10%). No grupo controle, a incidência total de EAs foi de 70%, com 8% de grau ≥3. Complicações cirúrgicas foram observadas em 24% do grupo neoadjuvante e 34% do controle. Não houve diferenças significativas na duração da cirurgia, sangramento intraoperatório ou tempo de internação.

Comentário do avaliador científico:

No colangiocarcinoma intra-hepático (CCIH) ressecável, a estratégia de cirurgia seguida de capecitabina adjuvante é associada com taxas de recidiva além do desejável. Baseando-se nesta lacuna clínica e nos resultados promissores do estudo fase 2 com o esquema GOLP (78% de TRO no ZSAB-transGOLP), o grupo chinês avaliou a abordagem neoadjuvante no trial ZSAB-neoGOLP. O resultado demonstrou benefício significativo em sobrevida livre de eventos, sem prejuízos em desfechos cirúrgicos, ressecabilidade ou aumento preocupante de efeitos adversos. Embora o benefício em SG não tenha atingido o limiar de significância pré-especificado, a análise final (planejada com 60% de maturidade dos dados) será esclarecedora.

A interpretação, contudo, exige cautela. A condução exclusiva em centros acadêmicos chineses de alto volume limita a validade externa. Além disso, a inclusão restrita a pacientes com ECOG 0 e Child-Pugh A reduz a aplicabilidade para a população da prática diária. As elevadas taxas de ressecção R0 em ambos os braços também sugerem influência da expertise cirúrgica local. Ainda assim, o estudo valida o racional da neoadjuvância no CCIH de alto risco e abre caminho para validação internacional com backbones de quimioterapia como cisplatina, gencitabina e durvalumabe, já incorporados à prática no cenário avançado.

Avaliador científico:

Dr. Lucas Altoé Brandão

Oncologista clínico pelo Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná

Título de Especialista em Oncologia Clínica pela SBOC/AMB

Oncologista e Diretor Técnico no Centro de Oncologia do Paraná – COP

Instagram: @lucasbrandao.onco

Cidade de atuação: Curitiba/PR

Análise realizada em colaboração com o oncologista sênior Dr. Roger Akira Shiomi.