Pembrolizumabe mais paclitaxel semanal no câncer de ovário recorrente resistente a platina (ENGOT-ov65/KEYNOTE-B96): um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de fase 3 [▶ Comentário em vídeo]

Título em inglês:

Pembrolizumab plus weekly paclitaxel in platinum-resistant recurrent ovarian cancer (ENGOT-ov65/KEYNOTE-B96): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study

Citação:

Colombo N, Zsiros E, Parma G, Rulli E, Sebastianelli A, Bidzinski M, et al. Pembrolizumab plus weekly paclitaxel in platinum-resistant recurrent ovarian cancer (ENGOT-ov65/KEYNOTE-B96): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet. 2026 Apr 18;407(10538):1525-1537. doi: 10.1016/S0140-6736(26)00602-1.

Resumo do artigo:

O ENGOT-ov65/KEYNOTE-B96 é um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, de fase 3, conduzido em 187 centros em 25 países das Américas, Ásia, Europa e Oceania. Foram elegíveis para o estudo pacientes com carcinoma epitelial (seroso de alto grau ou predominantemente seroso, seroso de baixo grau, endometrioide, carcinossarcoma e carcinoma de células claras) de ovário, de tuba uterina ou de peritônio que haviam recebido um ou dois regimes sistêmicos anteriores, incluindo pelo menos um regime com platina e que apresentaram progressão de doença em até 6 meses após o último regime com platina.

As participantes foram aleatoriamente designadas na proporção de 1:1. Ambos os grupos receberam paclitaxel intravenoso na dose de 80 mg/m² nos dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 21 dias. O grupo intervenção recebeu também o agente anti-PD-1 pembrolizumabe intravenoso na dose de 400 mg a cada 6 semanas, por até 18 ciclos e o braço controle recebeu placebo intravenoso a cada 6 semanas, por até 18 ciclos. Bevacizumabe intravenoso na dose de 10 mg/kg a cada 2 semanas foi permitido em ambos os grupos a critério do investigador. Paclitaxel e bevacizumabe eram administrados até progressão ou toxicidade inaceitável.

A randomização foi estratificada pelo uso planejado de bevacizumabe determinado pelo investigador antes da randomização, pela região e pelo status de PD-L1 do tumor por CPS (escore positivo combinado): CPS <1 versus CPS 1 a <10 versus CPS ≥10. O desfecho primário do estudo foi a sobrevida livre de progressão. O principal desfecho secundário foi a sobrevida global.

Entre 13 de dezembro de 2021 e 3 de julho de 2023, 643 participantes do sexo feminino foram randomizadas: 322 para pembrolizumabe mais paclitaxel e 321 para placebo mais paclitaxel. Na primeira análise interina, pembrolizumabe mais paclitaxel melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão em comparação com placebo mais paclitaxel tanto na população com PD-L1 CPS ≥1 (mediana de 8,3 meses vs. 7,2 meses; HR 0,72; IC 95% 0,58–0,89) quanto na população geral (mediana de 8,3 meses vs. 6,4 meses; HR 0,70; IC 95% 0,58–0,84), atendendo aos critérios pré-especificados para eficácia confirmatória. Na segunda análise interina, a sobrevida global foi significativamente melhorada na população com PD-L1 CPS 1 ou superior (mediana de 18,2 meses vs. 14,0 meses; HR 0,76; IC 95% 0,61–0,94;). Na análise final, a sobrevida global foi significativamente melhorada na população total (mediana de 17,7 meses vs. 14,0 meses; HR 0,82; IC 95% 0,69–0,97).

Eventos adversos relacionados ao tratamento de grau 3 ou mais ocorreram em 217 (68%) dos 320 participantes no grupo intervenção versus 176 (55%) dos 318 participantes no grupo controle. Os eventos adversos relacionados ao tratamento resultaram em óbito em quatro participantes (1%) no grupo intervenção (colite, doença pulmonar intersticial, leucemia mieloide aguda e perfuração intestinal) e em cinco participantes (2%) no grupo controle (insuficiência cardíaca e perfuração intestinal).

Em conclusão, pembrolizumabe mais paclitaxel semanal, com ou sem bevacizumabe, melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global em pacientes com câncer de ovário recorrente resistente à platina que haviam recebido um ou dois regimes sistêmicos anteriores, apoiando este regime como uma nova opção de tratamento para esta população.

Comentário da avaliadora científica:

Historicamente, drogas testadas em câncer de ovário platino-resistentes apresentaram resultados pouco expressivos em termos de taxas de resposta e de sobrevida. O uso de imunoterapia isolada neste cenário também demonstrou atividade modesta em estudos prévios.

No entanto, dados pré-clínicos sugerem que a quimioterapia pode aumentar as respostas imunes antitumorais, principalmente quando administrada em uma dose menor e em um esquema semanal. Da mesma forma, o bevacizumabe pode atuar sinergisticamente à imunoterapia. Esse foi o racional da combinação empregada no KEYNOTE-B96, que, como vimos acima, foi positivo para sobrevida livre de progressão e para sobrevida global.

Há que se ponderar que, embora a adição do pembrolizumabe inquestionavelmente traga algum grau de benefício, a magnitude deste não é tão dramática como a observada em outras neoplasias. De qualquer modo, este estudo levou à aprovação do pembrolizumabe associado a paclitaxel semanal, com ou sem bevacizumabe, em pacientes com câncer de ovário resistente a platina e com CPS ≥1, tanto pelo FDA como pela Anvisa.

Os resultados do KEYNOTE-B96, associados a outras drogas emergindo neste cenário (incluindo o relacorilanto, cujos dados do ROSELLA também foram discutidos nesta apresentação, e o mirvetuximabe soravtansina), apontam para um futuro mais promissor para o tratamento do câncer de ovário platino-resistente.

Avaliadora científica:

Dra. Natália Guerra de Oliveira

Oncologista clínica pelo Hospital São Lucas da PUCRS – Porto Alegre/RS

Oncologista na Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre e subinvestigadora em estudos clínicos no Instituto de Pesquisa Moinhos – Hospital Moinhos de Vento

Título de Especialista em Oncologia pela SBOC/AMB

Instagram: @nataliaguerraonco

Cidade de atuação: Porto Alegre/RS