Eficácia do Pembrolizumabe Perioperatório em Câncer Colorretal Localizado com Deficiência de Reparo de Mismatch/Instabilidade de Microssatélites: Resultados do Estudo de Fase II IMHOTEP

Título em inglês:

Efficacy of Perioperative Pembrolizumab in Mismatch Repair Deficient/Microsatellite Unstable Localized Colorectal Cancers: Results of the Phase II Trial IMHOTEP

Citação:

de la Fouchardière C, Zaanan A, de Montfort A, Cohen R, Le Sourd S, Tougeron D, et al. Efficacy of Perioperative Pembrolizumab in Mismatch Repair Deficient/Microsatellite Unstable Localized Colorectal Cancers: Results of the Phase II Trial IMHOTEP. J Clin Oncol. 2026 Apr 14:JCO2502169. doi: 10.1200/JCO-25-02169.

Resumo do artigo:

O estudo IMHOTEP foi um ensaio clínico multicêntrico, prospectivo, fase II, não randomizado, que avaliou a eficácia e segurança do pembrolizumabe em estratégia perioperatória para pacientes com câncer colorretal localizado ressecável com deficiência do sistema de reparo de mismatch (dMMR) ou instabilidade de microssatélites (MSI). Considerando a reconhecida sensibilidade desses tumores à imunoterapia no cenário metastático e a controvérsia sobre o real benefício da quimioterapia baseada em fluoropirimidinas no contexto localizado, o estudo buscou investigar se uma curta exposição pré-operatória ao anti-PD-1 poderia induzir respostas patológicas profundas e melhorar desfechos clínicos.

Foram incluídos pacientes adultos com adenocarcinoma colorretal não metastático, cT3/T4 N0 M0 ou qualquer T com N1 M0, candidatos à cirurgia curativa, ECOG 0–1 e confirmação local de dMMR/MSI por imuno-histoquímica e/ou PCR, posteriormente revisada pela coordenação do estudo. Inicialmente, os pacientes recebiam um ciclo de pembrolizumabe 400 mg EV 6 semanas antes da cirurgia; após emenda de protocolo, passou-se a permitir até dois ciclos neoadjuvantes. Após a cirurgia, o tratamento era continuado por até 1 ano no total, salvo progressão ou toxicidade limitante. O desfecho primário foi taxa de resposta patológica completa (pCR), definida como ypT0N0.

Entre novembro de 2021 e fevereiro de 2023, 89 pacientes foram tratados e 72 compuseram a população avaliável para eficácia. A mediana de idade foi de 66 anos, com 17% dos pacientes acima de 80 anos, e 72% apresentavam doença clínica estágio III. O cólon foi o sítio primário em 81% dos casos.

A taxa de pCR, desfecho primário deste estudo, foi de 52,7% (IC95%: 41,4–63,9), com 38 dos 72 pacientes atingindo ypT0N0. Na revisão patológica central, a taxa de pCR foi ainda maior, de 64,2%, com resposta patológica substancial em 74,6% (incluindo 10,4% de respostas patológicas maiores).

Uma análise exploratória mostrou maior benefício com dois ciclos de pembrolizumabe: pCR de 68,2% versus 46,0% com apenas um ciclo (p = 0,012). Após mediana de seguimento de 24,5 meses, apenas três recorrências foram observadas, com sobrevida global em 24 meses de 98%. Houve também uma progressão pré-cirúrgica e um óbito ao todo. Entre pacientes com câncer de reto, três puderam preservar o órgão sem recidiva até a data de corte.

Quanto à segurança, 75,3% apresentaram ao menos um evento adverso relacionado ao tratamento, sendo 15,7% grau ≥3. Houve um óbito relacionado ao pembrolizumabe por miastenia grave imunomediada. As complicações cirúrgicas foram aceitáveis e não se observou morbidade perioperatória superior ao que seria esperado.

O estudo conclui que o pembrolizumabe perioperatório representa uma estratégia promissora, factível e segura para pacientes selecionados com câncer colorretal localizado dMMR/MSI, reforçando o potencial da imunoterapia neoadjuvante como alternativa à quimioterapia convencional neste subgrupo molecular.

Comentário do avaliador científico:

O IMHOTEP reforça de forma consistente a mudança de paradigma no tratamento do câncer colorretal localizado dMMR/MSI, aproximando o cenário inicial daquele já consolidado na doença metastática. Trata-se do primeiro estudo prospectivo multicêntrico a avaliar pembrolizumabe em estratégia perioperatória, demonstrando taxas expressivas de pCR com apenas uma ou duas infusões pré-operatórias, além de excelente controle de doença em seguimento relativamente precoce.

Alguns pontos merecem destaque. A população incluída foi predominantemente de alto risco clínico, com elevada proporção de estádio III, o que fortalece a relevância prática dos resultados. Além disso, a inclusão de pacientes idosos aumenta a aplicabilidade no mundo real. Por outro lado, limitações importantes incluem o desenho não randomizado, ausência de revisão radiológica central e a indefinição sobre o real papel do tratamento adjuvante após resposta profunda.

Outro aspecto relevante é a discussão crescente sobre preservação de órgão, especialmente no reto, e até eventual omissão cirúrgica em casos selecionados. Ainda não há maturidade suficiente para essa conduta no cólon, mas o racional biológico e os resultados acumulados com estudos como NICHE, dostarlimabe em câncer de reto dMMR (Cercek et al, N Engl J Med 2022), e agora IMHOTEP tornam essa discussão inevitável.

Na prática clínica, o trabalho reforça que todo paciente com CCR ressecável deve ter avaliação precoce do status MMR/MSI. O futuro provavelmente envolverá maior individualização entre cirurgia, imunoterapia isolada e possível desintensificação terapêutica.

Avaliador científico:

Dr. Eduardo Diogenes Fonseca

Oncologista clínico pelo IAMSPE (HSPE São Paulo)

Oncologista clínico na Beneficência Portuguesa de São Paulo, com foco em tumores gastrointestinais e geniturinários

Fellowship em Oncologia Clínica Avançada pela Beneficência Portuguesa de São Paulo

Cidade de atuação: São Paulo/SP