SARC041: estudo de fase III, randomizado e duplo-cego, avaliando abemaciclibe versus placebo em pacientes com lipossarcoma desdiferenciado avançado

SBOC Review – Edição especial pós-ASCO 2026
Atualizações em Sarcomas

Abstract LBA2: SARC041: A phase 3 randomized double-blind study of abemaciclib versus placebo in patients with advanced dedifferentiated liposarcoma

O SARC041, um estudo de abemaciclibe em lipossarcoma desdiferenciado (DDLPS) avançado, foi um dos trabalhos apresentados na plenária da ASCO 2026. Seu racional biológico se baseia na alta prevalência da amplificação de CDK4 na histologia em estudo; dentre os inibidores de CDK4/6 aprovados, o abemaciclibe é o mais seletivo para CDK4. Estudos de fase II haviam demonstrado atividade antitumoral de inibidores de CDK4/6 nesta doença.

108 pacientes com DDLPS avançado, sem restrição por linhas de tratamento anteriores, foram randomizados na proporção 1:1 para receber placebo ou abemaciclibe (na dose de 200 mg por via oral, duas vezes ao dia, continuamente), com estratificação para tratamento prévio (sim vs. não). Aproximadamente metade dos pacientes era virgem de tratamento. Os investigadores justificaram a utilização de placebo como controle pela eficácia limitada e pela toxicidade dos tratamentos historicamente utilizados para essa histologia. Foram excluídos pacientes com doença extensa que necessitavam de tratamento imediato.

O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão (SLP). Os desfechos secundários incluíram taxa de resposta objetiva (TRO), sobrevida global (SG), toxicidade e SLP do grupo controle após crossover para abemaciclibe.

O estudo atingiu seu desfecho primário de SLP, com redução de 62% do risco de progressão ou morte (HR 0,38; IC 95% 0,25-0,59; p<0,001). A mediana de SLP foi de 9,7 meses com o abemaciclibe versus 1,5 mês com placebo. Após 12 meses, 39% dos pacientes tratados com abemaciclibe permaneciam livres de progressão versus 13% dos que receberam placebo. Uma análise exploratória sugeriu maior benefício de SLP quando o abemaciclibe foi utilizado em primeira linha, embora este dado deva ser interpretado com cautela pela natureza da análise.

Não se evidenciou benefício estatisticamente significativo em SG, embora tenha havido uma tendência favorável. A TRO foi modesta, de apenas 9%, sugerindo ação predominantemente citostática do abemaciclibe. Os eventos adversos mais frequentes do abemaciclibe foram diarreia, anemia e leucopenia; reduções de dose foram necessárias em 39%.

Com base nos dados do SARC041, o abemaciclibe passa a representar uma nova opção de tratamento no lipossarcoma desdiferenciado, estabelecendo o papel da inibição de CDK4 nessa doença. Apesar disso, vale frisar que não se observou ganho de sobrevida global vs. placebo e a taxa de resposta foi baixa, o que é relevante ao considerarmos que foram incluídos apenas pacientes que não necessitavam de tratamento sistêmico imediato.

Resultados iniciais do estudo fase III PEAK comparando bezuclastinib + sunitinibe com sunitinibe em monoterapia em pacientes com GIST avançado

Abstract 11500: Primary results of the phase 3 peak study of bezuclastinib + sunitinib vs sunitinib monotherapy in advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST)

Este estudo avaliou a combinação de bezuclastinib com sunitinibe como tratamento de segunda linha para pacientes com GIST avançado após progressão ou intolerância ao imatinibe.

Esta combinação visa combater a resistência adquirida ao imatinibe via mutações secundárias em KIT (éxons 13, 14, 17 e 18). Os inibidores de tirosina-quinase (TKIs) atualmente disponíveis apresentam atividade contra apenas parte dessas mutações, e combinações deles (para ampliar a cobertura) não são viáveis pela sobreposição de toxicidades. O sunitinibe, por exemplo, apresenta boa atividade contra mutações secundárias dos éxons 13 e 14, mas eficácia limitada para aquelas nos éxons 17 e 18. O bezuclastinib é um TKI de nova geração com cobertura justamente para as de éxons 17 e 18. Além disso, possui alta seletividade para KIT, possibilitando seu uso concomitante com sunitinibe com menor toxicidade.

Foram incluídos 413 pacientes com GIST irressecável ou metastático, randomizados na proporção 1:1 para receber sunitinibe 37,5 mg/dia em monoterapia ou associado a bezuclastinib 600 mg/dia. O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada por revisão central. Os principais desfechos secundários incluíram sobrevida global (SG) e taxa de resposta objetiva (TRO).

O estudo atingiu seu objetivo primário de SLP, com HR 0,50 (IC 95% 0,39-0,65; p <0,0001). A mediana de SLP foi de 16,5 meses no braço experimental versus 9,2 meses no braço controle. Houve também maior TRO, de 45,6% versus 25,8%. Nessa primeira análise, não foi observado benefício estatisticamente significativo de SG, embora os dados estivessem imaturos, com menos de 20% dos eventos.

Em relação à segurança, a incidência de eventos adversos relacionados ao tratamento foi similar entre os braços, porém houve maior frequência de eventos grau 3 ou 4 com a combinação (71,6% versus 52,4%), principalmente de elevação de transaminases, o que levou à redução de dose do bezuclastinib em 12,7% dos participantes.

Os resultados do PEAK representam um avanço relevante no tratamento de GIST avançado. A magnitude do benefício observada na SLP sugere potencial para redefinir o padrão de segunda linha após Imatinibe. Entretanto, permanecem questões importantes, como a maturidade dos dados de sobrevida global e a futura incorporação à prática clínica, considerando aspectos relacionados ao acesso e à tolerabilidade do tratamento.

RINGSIDE: estudo de fase III, randomizado e controlado por placebo, de varegacestat no tratamento de pacientes com tumores desmoides em progressão

Abstract 11506: RINGSIDE: A phase 3 randomized, placebo-controlled trial of Varegacestat for treatment of progressing desmoid tumors

O RINGSIDE foi um estudo de varegacestat em pacientes com tumores desmoides em progressão. Tumores desmoides caracteristicamente têm a via Wnt/β-catenina hiperativa por conta de mutações somáticas em CTNNB1 ou germinativas em APC. Estudos pré-clínicos demonstraram interação entre as vias β-catenina e NOTCH: a ativação da β-catenina parece favorecer a sinalização por NOTCH, contribuindo para a proliferação celular. O varegacestat é um inibidor de gama-secretase, responsável pela clivagem intracelular do receptor NOTCH.

Foram incluídos 156 pacientes com tumores desmoides em progressão nos últimos 12 meses, previamente tratados ou não, e randomizados na proporção 1:1 para varegacestat (1,2 mg/dia, via oral, continuamente) ou placebo. O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão (SLP). Desfechos secundários incluíram taxa de resposta objetiva (TRO), mudança no volume tumoral na 24ª semana, e na intensidade da dor na 12ª semana.

Certos desbalanços entre os grupos podem ter favorecido o braço experimental; o controle tinha maior proporção de pacientes com doença intra-abdominal e maior mediana de volume tumoral.

O RINGSIDE atingiu seu desfecho primário de SLP, com redução de 84% no risco de progressão ou morte, correspondendo a um HR de 0,16 (IC 95%, 0,07-0,38; p <0.0001). A mediana de SLP não foi alcançada no braço varegacestat, versus 24,87 meses no placebo. O estudo também foi positivo para TRO, com 55,7% versus 9,1%. Em relação aos outros desfechos, houve uma diferença estatisticamente significativa na redução do volume tumoral na 24ª semana do tratamento e da dor na 12ª semana (escala GODDESS).

Eventos de grau 3/4 ocorreram em 57% dos pacientes tratados com varegacestat. Diarreia foi o mais incidente, com 82% em qualquer grau (10% em grau ≥3). Também merece destaque a toxicidade ovariana. 56% das pacientes pré-menopáusicas relataram sintomas climatéricos e outras manifestações relacionadas. Destacaram-se também fadiga, rash, náuseas, alopecia e hiperfosfatemia. 20% descontinuaram o tratamento por conta de toxicidades, e 80% necessitaram de redução de dose.

Os resultados reforçam a inibição da γ-secretase como estratégia terapêutica para tumores desmoides, reproduzindo o benefício já observado com o nirogacestat. Assim, o varegacestat constitui uma nova potencial opção de tratamento dessa doença heterogênea. Apesar da eficácia expressiva, a elevada frequência de toxicidades pode dificultar sua incorporação na clínica.

Avaliador científico:

Dr. Gustavo Benfatti Olivato

Oncologista clínico pelo ICESP-FMUSP

Oncologista clínico na Oncologia D’Or – São Paulo/SP

Instagram: @drgustavobenfatti.onco

Cidade de atuação: São Paulo/SP