Vacina personalizada de neoantígenos para reprogramar o microambiente imune no glioblastoma

SBOC Review – Edição especial pós-ASCO 2026
Atualizações em Tumores do Sistema Nervoso Central

Abstract 2006: A personalized neoantigen vaccine to reprogram the immune landscape of glioblastoma

Este foi um estudo de fase I apresentado em sessão oral que avaliou o uso de vacina personalizada de peptídeos de neoantígenos (NeoVax) combinada ao uso de pembrolizumabe em pacientes com glioblastoma recém-diagnosticado. O racional era o de estimular respostas imunológicas específicas contra mutações individuais de cada tumor. Assim, esperava-se superar duas grandes barreiras do glioblastoma: o microambiente tumoral imunossupressor e a baixa infiltração de linfócitos T no sistema nervoso central. A estratégia envolvia selecionar até 20 neoantígenos personalizados por paciente para formulação da vacina, com aplicação após radioterapia. Os pacientes foram divididos conforme o status de MGMT: os não-metilados receberam NeoVax + pembrolizumabe sem temozolomida, enquanto os metilados receberam tratamento padrão com temozolomida, com pembrolizumabe iniciado após a fase inicial da vacinação.

Foram incluídos 39 pacientes, dos quais 37 receberam a vacina. O tratamento foi descrito como bem tolerado, sem eventos adversos graves. Em termos de sobrevida, a mediana de sobrevida global foi de 36,9 meses nos pacientes MGMT metilados e 19,0 meses nos MGMT não-metilados, comparada a 25,3 meses e 16,7 meses, respectivamente, em controles históricos pareados por propensity score. Do ponto de vista imunológico, houve resposta de células T específicas contra neoantígenos em 65% dos pacientes vacinados em ensaio ex vivo e em 97% em ensaio in vitro. Além disso, pacientes com resposta imune ex vivo tiveram melhor sobrevida global que os não respondedores, com HR 0,26; IC95% 0,09–0,77; p=0,015.

Esses são dados muito promissores, visto que uma vacina personalizada conseguiu gerar respostas imunes específicas e duráveis em glioblastoma, uma doença historicamente resistente à imunoterapia. Mais interessante ainda é o fato de os autores conseguirem demonstrar que clones de células T reativos à vacina foram encontrados no tumor após a vacinação, sugerindo que essas células não ficaram apenas no sangue periférico, mas conseguiram trafegar até o tumor no sistema nervoso central. Mais estudos estão em andamento em busca de uma estratégia que consiga aumentar a presença de células T efetoras no tumor, podendo abrir caminho para combinações futuras com inibidores de checkpoint, terapias celulares, radioterapia ou moduladores do microambiente tumoral.

MAGMA: estudo fase 3 multibraços em glioblastoma na Australásia

Abstract 2004: MAGMA: Multi-arm glioblastoma Australasia phase 3 trial

Também apresentado em sessão oral, o MAGMA é um estudo fase 3 prospectivo, aberto, randomizado, em plataforma, conduzido em pacientes com glioblastoma recém-diagnosticado. O estudo avaliou duas estratégias: 1) uso “precoce” de temozolomida diária logo após a cirurgia, antes da radioterapia; e 2) uso “estendido” de temozolomida adjuvante além dos 6 ciclos habituais. Os pacientes foram estratificados por extensão da ressecção, status de IDH e, na 2ª hipótese, também por metilação de MGMT. O desfecho primário foi sobrevida global desde a cirurgia inicial; desfechos secundários incluíram sobrevida livre de progressão, tempo até próximo tratamento, toxicidade clinicamente significativa e qualidade de vida.

Foram incluídos 347 pacientes entre setembro de 2020 e julho de 2023, em 28 centros australianos. A mediana de seguimento foi de 40 meses.

Na comparação da temozolomida precoce, não houve benefício: a mediana de sobrevida global foi de 16 meses no braço com temozolomida precoce vs. 20 meses no controle, com HR 1,18 e p = 0,24. A sobrevida livre de progressão também não melhorou (8 versus 9 meses).

Na avaliação da temozolomida adjuvante estendida, a mediana de sobrevida global foi de 20 meses vs. 18 meses no controle, com HR:0,82 e p=0,13, sem significância estatística na análise primária. Após análise multivariada, houve sinal favorável, com HR 0,73, mas os autores destacam que a evidência ainda é insuficiente para confirmar benefício. A toxicidade grau ≥3 foi semelhante entre os braços, em torno de 31–34%.

O MAGMA é relevante porque testa, de forma pragmática e randomizada, duas estratégias frequentemente discutidas no manejo do glioblastoma: antecipar a temozolomida para logo após a cirurgia e prolongar o tratamento adjuvante além de 6 ciclos. Os resultados não sustentam o uso rotineiro de temozolomida precoce, antes da radioquimioterapia. Quanto à temozolomida estendida, o estudo sugere que a estratégia é segura, mas o benefício em sobrevida permanece incerto, especialmente porque em muitos casos ocorre progressão de doença antes de completar 6 ciclos. Assim, o MAGMA reforça que, no glioblastoma recém-diagnosticado, ainda não há evidência robusta para modificar o padrão atual apenas com base em intensificação ou prolongamento da temozolomida.

Radioterapia estereotáxica fracionada neoadjuvante seguida de ressecção cirúrgica para metástases cerebrais: estudo fase II multicêntrico de braço único – NEO-TACTICS

Abstract 2003: Neoadjuvant fractionated stereotactic radiotherapy followed by surgical resection for brain metastases: A multicenter, single arm phase II trial (NEO-TACTICS)

O NEO-TACTICS foi um estudo de fase II, multicêntrico, de braço único, que avaliou uma estratégia neoadjuvante para pacientes com metástase cerebral ressecável. Foram incluídos pacientes com uma metástase cerebral alvo com indicação de cirurgia, medindo 2 a 5 cm, e até três metástases adicionais menores que 2 cm sem necessidade de ressecção. Todos os pacientes receberam radioterapia estereotáxica fracionada pré-operatória, com dose de 30–35 Gy em 5 frações, direcionada à lesão alvo, seguida de ressecção cirúrgica. O desfecho primário foi a incidência cumulativa de recorrência local no sítio cirúrgico em 6 meses. Desfechos secundários incluíram disseminação leptomeníngea, recorrência local em 12 meses, radionecrose, falha intracraniana à distância, sobrevida global, sobrevida livre de progressão intracraniana, função neurocognitiva e eventos adversos.

Foram incluídos 57 pacientes, dos quais 53 foram avaliáveis para resposta. A idade mediana foi de 68 anos, e o diâmetro mediano da lesão foi de 3,2 cm. Com seguimento mediano de 11,9 meses, a incidência cumulativa de recorrência local no sítio cirúrgico em 6 meses foi baixa, de 4,3%. Em 12 meses, a recorrência local foi de 16,4%. Não foi observada disseminação leptomeníngea em 6 ou 12 meses. Também não houve radionecrose sintomática grau ≥2; radionecrose assintomática ocorreu em 5,9% aos 6 meses e 8,0% aos 12 meses. A sobrevida global foi de 86,3% em 6 meses e 76,5% em 12 meses. A sobrevida livre de progressão intracraniana foi de 72,5% em 6 meses e 64,4% em 12 meses. A função cognitiva foi amplamente preservada, com queda ≥3 pontos no MMSE em até 4% dos pacientes. A toxicidade entre a irradiação e a cirurgia foi considerada aceitável, com eventos grau ≥3 em 5,3%.

Este estudo é interessante por sugerir que a radioterapia estereotáxica fracionada antes da cirurgia pode ser uma estratégia promissora para metástases cerebrais ressecáveis, com excelente controle local precoce, ausência de disseminação leptomeníngea observada e baixa taxa de radionecrose sintomática. A abordagem é relevante porque tenta superar limitações da radioterapia pós-operatória, como recorrência local, disseminação leptomeníngea, radionecrose e declínio cognitivo. Apesar dos resultados favoráveis, trata-se de um estudo fase II de braço único, portanto ainda são necessários estudos comparativos para definir se essa estratégia deve substituir ou competir com a radioterapia pós-operatória na prática clínica.

Avaliador científico:

Dr. Victor Braga Gondim Teixeira

Oncologista clínico pelo Instituto Nacional do Câncer (INCA)

Oncologista clínico e Coordenador dos Grupos de Oncologia Torácica e Neuro-Oncologia do Americas Cancer Center RJ e Pesquisador do Instituto Américas

Cidade de atuação: Rio de Janeiro/RJ