ELEVATE: Novo inibidor de ALK adjuvante após quimioterapia em CPNPC ressecado [▶ Comentário em vídeo]

Título em inglês:

Ensartinib in Resected ALK-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer

Título em português:

Ensartinibe em câncer de pulmão não-pequenas células ressecado ALK positivo

Citação:

Yue D, Huang M, Song P, et al. Ensartinib in Resected ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2026;395(2):151-161. doi:10.1056/NEJMoa2518990

Resumo do artigo:

O estudo ELEVATE avaliou a eficácia e a segurança do ensartinibe como terapia adjuvante em pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) ALK-positivo completamente ressecado.

Trata-se de um estudo de fase III, duplo-cego, randomizado e placebo-controlado. Foram incluídos pacientes com CPNPC ALK positivo estágios IB a IIIB, submetidos à ressecção cirúrgica completa. Os participantes foram randomizados 1:1 para receber ensartinibe 225 mg via oral, uma vez ao dia, ou placebo por até 24 meses ou até recidiva de doença ou toxicidade inaceitável. A randomização foi estratificada pelo estádio da doença e pela realização de quimioterapia adjuvante. Pacientes com estágios IIB a IIIB deveriam obrigatoriamente ter realizado quimioterapia adjuvante, exceto nos casos de contraindicação ou recusa, enquanto nos estágios IB e IIA a realização ficou a critério do investigador.

O desfecho primário foi sobrevida livre de doença (SLD) definida como o tempo entre a randomização e a recorrência de doença ou morte por qualquer causa na população estágio II a IIIB. Os desfechos secundários incluíram SLD na população global (estágio IB a IIIB), sobrevida global, SLD em 3 anos e 5 anos e segurança. A SLD em sistema nervoso central (SNC) foi uma análise exploratória.

Entre julho de 2022 e julho de 2024, 274 pacientes foram randomizados, sendo 137 para cada grupo. As características clínicas basais eram semelhantes em ambos os grupos e a maioria dos pacientes apresentava estádio IIB a IIIB. A realização de quimioterapia adjuvante foi balanceada entre os grupos, sendo que 68,6% do grupo ensartinibe e 70,8% do grupo placebo realizaram pelo menos um ciclo de quimioterapia adjuvante. A mediana de duração do follow-up foi de 24 meses. Na população com estágio II a IIIB, a taxa de pacientes vivos e livres de doença em 24 meses foi de 86,4% no grupo ensartinibe versus 53,5% do grupo placebo (HR 0,20; IC 95% 0,11-0,38; p < 0,001) com mediana de SLD ainda não alcançada. Na população global, as taxas de SLD em 24 meses foram de 87,3% no grupo ensartinibe versus 57,2% no grupo placebo (HR 0,20; IC 95%, 0,10-0,37; p < 0,001). O benefício foi consistente nos principais subgrupos analisados.

A recorrência da doença ocorreu em 8,8% dos pacientes tratados com ensartinibe e em 33,6% dos pacientes que receberam placebo. O cérebro foi o sítio mais frequente de recorrência, e o tratamento com ensartinibe foi associado com menor risco de recorrência ou morte relacionada ao SNC (HR 0,22; IC 95% 0,08-0,60). Os dados de sobrevida global ainda são imaturos com apenas três mortes registradas até o momento da análise.

Eventos adversos de qualquer grau foram frequentes em ambos os grupos, sendo predominantemente grau 1 ou 2. Eventos adversos grau 3 ou mais ocorreram em 35,8% dos pacientes tratados com ensartinibe e em 18,2% daqueles que receberam placebo. Rash foi o evento adverso mais frequente. Apesar da maior frequência de toxicidades e necessidade de ajuste de dose, a taxa de descontinuação do tratamento foi baixa, apenas 2,2%.

Por fim, o estudo ELEVATE demonstrou que o ensartinibe adjuvante reduz de forma expressiva a recorrência de doença em pacientes com CPNPC ALK-positivo completamente ressecado. Embora os dados de sobrevida global ainda sejam imaturos, os resultados reforçam o papel da terapia alvo adjuvante, sendo o ensartinibe uma nova potencial opção terapêutica.

Comentário do avaliador científico:

O ELEVATE reforça o benefício da inibição de ALK no cenário adjuvante; contudo, alguns aspectos merecem consideração. O estudo teve como braço comparador o placebo, adequado para o período em que foi concebido, mas, no atual momento, desatualizado com a incorporação do alectinibe no cenário adjuvante. Nesse contexto, destaca-se importante diferença no desenho dos estudos; o ALINA comparou o alectinibe à quimioterapia adjuvante e o ELEVATE avaliou o ensartinibe predominantemente após quimioterapia baseada em platina, refletindo uma estratégia de intensificação terapêutica. Em ambos os cenários temos resultados favoráveis, mas permanece a dúvida de qual abordagem oferece o maior benefício clínico: substituir a quimioterapia por um TKI ou incorporar o TKI após a quimioterapia.

Apesar do ganho em sobrevida livre de doença, o sistema nervoso central permaneceu como o principal sítio de recidiva, evidenciando que a erradicação da doença em SNC ainda representa um importante desafio clínico. Outro aspecto é a população exclusivamente chinesa, o que limita a validade externa dos resultados, embora os benefícios dos inibidores de ALK tenham se mostrado consistentes em diferentes populações.

Por fim, permanece a expectativa pelos dados de sobrevida global e pelo seguimento em longo prazo, fundamentais para determinar se o ganho em sobrevida livre de doença será acompanhado por aumento da sobrevida global e cura.

Avaliador científico:

Dra. Letícia Dal Ri

Residência em Oncologia Clínica pela Santa Casa de Porto Alegre/UFCSPA

Oncologista clínica da Santa Casa de Porto Alegre

Instagram: @draleticiadalri

Cidade de atuação: Porto Alegre (RS)

Oncologista sênior colaboradora: Dra. Manuela Zereu