HARMONi-A: Ganho de SG com anti-PD-1/VEGF após progressão a TKIs EGFR em CPNPC

Título em inglês:

Bispecific Antibody Ivonescimab Added to Chemotherapy in EGFR-Variant Non-Small Cell Lung Cancer: The HARMONi-A Randomized Clinical Trial

Título em português:

Anticorpo biespecífico ivonescimabe adicionado à quimioterapia no câncer de pulmão não pequenas células com variante em EGFR: o estudo clínico randomizado HARMONi-A

Citação:

HARMONi-A Study Investigators; Fang W, Zhao Y, Luo Y, Yang R, Huang Y, He Z. Bispecific Antibody Ivonescimab Added to Chemotherapy in EGFR-Variant Non-Small Cell Lung Cancer: The HARMONi-A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2026 Jul 28;336(4):306-314. doi: 10.1001/jama.2026.7745.

Resumo do artigo:

O estudo HARMONi-A, publicado no JAMA, foi um ensaio de fase 3, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, conduzido em 55 centros na China, que avaliou pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) não escamoso, localmente avançado ou metastático, com mutação ativadora de EGFR e progressão a inibidor de tirosina quinase (TKI) do EGFR.

Eram elegíveis pacientes com mutações ativadoras em EGFR, previamente tratados com TKIs de primeira ou segunda geração e sem a mutação EGFR T790M, ou tratamento prévio com TKIs de terceira geração em primeira ou em segunda linha.

Foram randomizados 322 pacientes em razão 1:1 para receber ivonescimabe 20 mg/kg ou placebo. Na fase de indução, todos os pacientes recebiam quatro ciclos de quimioterapia com carboplatina AUC 5 e pemetrexede 500 mg/m² mais ivonescimabe ou placebo a cada 3 semanas, seguidos de manutenção com pemetrexede mais ivonescimabe ou placebo a cada 3 semanas. O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão (SLP) por revisão radiológica independente e o principal desfecho secundário foi sobrevida global (SG).

As características basais foram balanceadas entre os grupos, incluindo presença de metástases em sistema nervoso central e uso prévio de TKIs de terceira geração (86,3% vs. 85,1%).

Na análise interina previamente publicada (JAMA, 2024), o estudo já havia demonstrado benefício em SLP, com mediana de 7,1 vs. 4,8 meses (HR 0,46; IC 95% 0,34-0,62; p < 0,001).

Nesta análise final, com seguimento mediano de 32,5 meses, foi reportado benefício também em sobrevida global, com mediana de 16,8 meses no braço ivonescimabe com quimioterapia versus 14,1 meses no braço placebo com quimioterapia. O benefício absoluto foi de 2,7 meses (HR 0,74; IC 95% 0,58-0,95; p = 0,02). A diferença entre as curvas de Kaplan-Meier foi observada precocemente e sustentada, com taxas de SG em 24 meses de 35,3% vs. 28,8% e, em 30 meses, de 29,1% vs. 18,4%. Os resultados foram consistentes nos subgrupos pré-especificados (status de metástases em SNC à entrada no estudo, mutação específica de EGFR, e uso prévio de TKIs de terceira geração).

Em relação à segurança, os eventos adversos emergentes ao tratamento de grau ≥3 foram mais frequentes no braço ivonescimabe, apresentando 67,1% versus 54,7% no placebo, assim como os eventos adversos relacionados ao tratamento de grau ≥3 (59,6% versus 44,7%). A taxa de descontinuação do tratamento por eventos adversos foi de 11,8% versus 8,1% nos grupos ivonescimabe e placebo, respectivamente. As principais toxicidades incluíram eventos hematológicos (anemia, neutropenia e plaquetopenia), elevação de transaminases, e eventos gastrointestinais (hiporexia, náuseas, vômitos e diarreia). Os eventos imunomediados foram mais comuns no grupo do ivonescimabe (29,2% versus 8,1%), assim como os eventos relacionados ao bloqueio VEGF (34,2% versus 18,6%). No entanto, a descontinuação por eventos imunomediados foi rara e idêntica entre os braços (1,2% em cada); entre os eventos associados ao VEGF, os de grau ≥3 foram infrequentes (proteinúria 1,2% vs. 0%; hipertensão 3,1% vs. 1,9%).

Como conclusão, o HARMONi-A demonstra benefício do ivonescimabe em associação à quimioterapia em pacientes com CPNPC não escamoso com variante EGFR que haviam recebido tratamento prévio com TKIs, com ganho em SLP e SG, consistentes nos subgrupos pré-especificados.

Comentário do avaliador científico:

O estudo HARMONi-A traz uma estratégia inovadora, demonstrando benefício em sobrevida livre de progressão e em sobrevida global com a adição de ivonescimabe, um anticorpo biespecífico anti-PD-1/VEGF, em CPNPC não escamoso EGFR-mutado após progressão a TKIs de EGFR (sendo que a grande maioria havia recebido TKI de terceira geração em algum momento).

Alguns pontos merecem atenção. Primeiro, o estudo foi conduzido exclusivamente na China. Depois, o estudo foi desenhado quando o padrão de tratamento em primeira linha era o uso de TKIs em monoterapia; ao longo do estudo, surgiram estratégias de intensificação de tratamento, representadas pelos estudos FLAURA2 e MARIPOSA. À luz dessas mudanças no sequenciamento terapêutico, a estratégia proposta pelo HARMONi-A poderá fazer sentido para aquelas subpopulações que tiverem recebido TKI sem quimioterapia em linhas anteriores.

Apesar do resultado positivo, a incorporação do ivonescimabe ainda dependerá de um seguimento mais longo dos dados publicados e de estudos com maior representatividade da população global, e esse fármaco ainda não obteve aprovação regulatória pelo FDA ou pela Anvisa.

Avaliador científico

Dr. João Pedro da Rocha Santos

Oncologista clínico pelo Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (USP-RP)

Oncologista clínico no Einstein Hospital Israelita – Unidade Goiânia

Mestrando em Oncologia e Terapia Celular

Título de Especialista em Oncologia pela SBOC/AMB

Instagram: @joaopedro.oncologista

Cidade de atuação: Goiânia/GO