PICC-2: inibição da COX-2 eleva pCR com anti-PD-1 neoadjuvante em cólon dMMR

Título em inglês:

Neoadjuvant toripalimab plus celecoxib versus toripalimab monotherapy for mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high, locally advanced colorectal cancer (PICC-2): an open-label, multicentre, randomised, phase 2 trial.

Título em português:

Toripalimabe neoadjuvante associado à celecoxibe versus toripalimabe em monoterapia para câncer colorretal localmente avançado dMMR/MSI-H (PICC-2): ensaio clínico randomizado, multicêntrico, aberto, de fase II.

Citação:

Hu Huabin, et al., Neoadjuvant toripalimab plus celecoxib versus toripalimab monotherapy for mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high, locally advanced colorectal cancer (PICC-2): an open-label, multicentre, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2026 Jul 1:S1470-2045(26)00220-2.

Resumo do artigo:

O estudo PICC-2 investigou se a adição de celecoxibe ao toripalimabe poderia potencializar a eficácia da imunoterapia neoadjuvante em pacientes com câncer colorretal localmente avançado com instabilidade de microssatélites (MSI-H) oucom deficiência de proteínas do mismatch repair (dMMR). A combinação demonstrou aumento significativo nas taxas de resposta patológica completa (pCR) em comparação com o toripalimabe em monoterapia.

Trata-se de um ensaio clínico randomizado, multicêntrico, de fase II, conduzido exclusivamente em centros chineses. Foram incluídos pacientes com câncer colorretal localmente avançado dMMR/MSI-H, com tumores T3–T4 e/ou acometimento linfonodal, randomizados para receber toripalimabe a cada 14 dias por 12 ciclos, em monoterapia ou em associação à celecoxibe (200 mg duas vezes ao dia). O desfecho primário foi a taxa de pCR, determinada por revisão anatomopatológica central, independente e cega (BICR), na população de intenção de tratar (ITT).

O estudo incluiu 110 pacientes chineses, com mediana de idade de 50 anos; 59% eram homens, 34% apresentavam síndrome de Lynch, 80% tinham câncer de cólon e 20% câncer de reto. A maioria apresentava doença localmente avançada, com 69% de tumores cT4 (23% cT4b) e 95% de pacientes com comprometimento linfonodal. Na população ITT, 49 dos 55 pacientes (89%) em cada grupo completaram todos os 12 ciclos planejados de tratamento neoadjuvante.

No momento da análise dos dados, 53 dos 55 pacientes (96%) no grupo tratado com toripalimabe associado à celecoxibe e 51 dos 55 pacientes (93%) no grupo de toripalimabe em monoterapia haviam sido submetidos à cirurgia. A adição de celecoxibe aumentou significativamente a taxa de pCR, de 69% para 89% (diferença absoluta de 19 pontos percentuais; IC95%: 4–34; p = 0,014). A análise de subgrupos demonstrou benefício consistente da associação com celecoxibe. O efeito foi mais pronunciado em pacientes com tumores cT4b, nos quais a taxa de pCR foi de 92% versus 50%, e naqueles com tumores esporádicos (não relacionados à síndrome de Lynch), com taxas de pCR de 92% versus 67%, em comparação com a monoterapia com toripalimabe.

A adição de celecoxibe não resultou em aumento significativo da toxicidade relacionada ao tratamento. Eventos adversos de qualquer grau ocorreram em 38% dos pacientes tratados com a combinação e em 33% daqueles que receberam toripalimabe em monoterapia, enquanto eventos de grau 3 foram observados em 5% e 7% dos pacientes, respectivamente. Não foram registrados eventos adversos de grau 4 ou óbitos relacionados ao tratamento em nenhum dos grupos.

Após mediana de seguimento de 18,1 meses (IIQ: 11,5–25,3), 103 dos 104 pacientes submetidos à cirurgia permaneciam vivos e livres de doença. Houve um óbito pós-operatório no grupo tratado com toripalimabe associado à celecoxibe. Dos seis pacientes que não foram operados, quatro recusaram a cirurgia após atingirem resposta clínica completa (dois em cada grupo), enquanto dois pacientes do grupo tratado com toripalimabe em monoterapia optaram por não realizar o procedimento. Entre os pacientes não operados, quatro permaneceram sem evidência de doença durante o seguimento, e os outros dois não apresentaram progressão da doença.

Em conjunto, os resultados do estudo sugerem que a associação de celecoxibe ao toripalimabe neoadjuvante pode aumentar a taxa de pCR em pacientes com câncer colorretal localmente avançado dMMR/MSI-H, mantendo perfil de segurança semelhante ao da imunoterapia isolada.

Comentário do avaliador científico:

O estudo PICC-2 demonstrou que a adição de celecoxibe ao toripalimabe como tratamento neoadjuvante do câncer colorretal localmente avançado dMMR/MSI-H aumentou significativamente a taxa pCR, sem incremento da toxicidade, da descontinuação do tratamento ou de atrasos para cirurgia. O benefício pareceu mais pronunciado em pacientes com tumores cT4b e naqueles com tumores esporádicos, sugerindo maior impacto em subgrupos de maior risco.

Os resultados ainda devem ser interpretados com cautela, uma vez que o estudo incluiu exclusivamente pacientes chineses e ainda não dispõe de dados maduros de sobrevida livre de doença ou sobrevida global. Além disso, permanece incerto se o expressivo aumento da taxa de resposta patológica completa será traduzido em benefício clínico de longo prazo.

Ainda assim, o estudo representa uma importante prova de conceito, sustentada por um racional biológico consistente para a inibição da COX-2 em associação à imunoterapia. Trata-se de uma intervenção de baixo custo, amplamente disponível e com perfil de segurança favorável. Com estudos de fase III em andamento, será possível determinar se essa abordagem barata poderá modificar o tratamento neoadjuvante dos pacientes com doença dMMR/MSI-H.

Avaliador científico:

Dr. Lucas Fernando Fabra

Oncologista clínico pelo Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) – Porto Alegre/RS

Oncologista do Hospital Universitário de Santa Maria (HUSM), do Hospital de Caridade Astrogildo de Azevedo (HCAA) e do Hospital Geral de Santa Maria (HGESM)

Preceptor da Residência de Oncologia Clínica do HUSM

Mestre em Ciências da Saúde pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS)

Instagram: @lucasfabra.onco

Cidade de atuação: Santa Maria/RS