Resumo do artigo:
O estudo LEAP-012 foi um ensaio clínico de fase III, multicêntrico, randomizado e duplo-cego, que avaliou a adição de lenvatinibe e pembrolizumabe a quimioembolização transarterial (TACE) em comparação com TACE associado a placebo duplo em pacientes com carcinoma hepatocelular (HCC) não metastático e irressecável.
Os pacientes elegíveis tinham 18 anos ou mais, status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 e doença de classe A de Child-Pugh. Os 480 participantes elegíveis foram randomizados (1:1) para receber TACE e lenvatinibe oral (peso corporal ≥60 kg: 12 mg; peso corporal <60 kg: 8 mg; uma vez ao dia) mais pembrolizumabe intravenoso (400 mg uma vez a cada 6 semanas por até 2 anos) ou placebo duplo correspondente (oral e intravenoso).
Os desfechos primários foram sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG). Os desfechos secundários incluíram taxa de resposta objetiva, duração da resposta, taxa de controle da doença e tempo para progressão da doença.
A mediana da idade dos participantes foi de 66 anos. Do total de 480 pacientes, 398 (83%) eram homens e 98 (20%) eram brancos.
A mediana do seguimento foi de 25,6 meses. Em relação aos desfechos primários, a mediana de SLP foi de 14,6 meses (IC 95%: 12,6–16,7) no grupo lenvatinibe + pembrolizumabe (132 eventos: 20 óbitos e 112 progressões) e 10,0 meses (IC 95%: 8,1–12,2) no grupo placebo (154 eventos: 8 óbitos e 146 progressões), com uma razão de risco (RR) de 0,66 (IC 95%: 0,51–0,84); p=0,0002. A taxa SG em 24 meses foi de 75% (IC 95%: 68–80) no grupo lenvatinibe + pembrolizumabe e 69% (IC 95%: 62–74) no grupo placebo com uma RR de 0,80 (IC de 95% 0·57–1·11); p=0,087.
A taxa de resposta objetiva pelo RECIST foi de 47% no grupo de tratamento combinado, em comparação a 33% no grupo de TACE isolada, com uma diferença de 14.6% (IC 95% 5,9–23,1; p=0,0005). A duração média da resposta foi de 12,6 meses (IC 95% 10,9–16,5) no grupo de lenvatinibe mais pembrolizumabe e de 10,7 meses (8,3–18,4) no grupo de placebo.
Os eventos adversos (EA) relacionados ao tratamento, de grau 3 ou superior, ocorreram em 71% dos pacientes do grupo lenvatinibe + pembrolizumabe e em 32% dos pacientes do grupo placebo, sendo os mais comuns hipertensão (24% vs 18%) e plaquetopenia (11% vs 6%). Óbitos devido à EA ocorreram em 4 (1.7%) dos participantes do grupo lenvatinibe + pembrolizumabe (devido à insuficiência hepática, hemorragia gastrointestinal, miosite e hepatite imunomediada) e 1 (0.4%) no grupo placebo (devido a hemorragia no tronco cerebral).
Os autores concluíram que a combinação TACE, lenvatinibe e pembrolizumabe resultou em uma melhora estatística e clinicamente significativa na SLP em pacientes com HCC irressecável e não metastático em comparação com TACE mais placebo. A melhora numérica na SG é encorajadora, mas é necessário um acompanhamento mais longo.
Comentário do avaliador científico:
No estudo LEAP-012, a primeira análise demonstrou que o desfecho primário foi atingido, com uma redução de 34% no risco de progressão ou morte, benefício observado na maioria dos subgrupos analisados. O desfecho primário de SLP é bastante relevante no contexto do hepatocarcinoma em estadio intermediário, pois o controle da progressão preserva a função hepática, condição essencial para garantir a continuidade do tratamento. Embora a SG tenha mostrado uma melhora numérica favorável e promissora, essa diferença ainda não foi estatisticamente significativa devido à imaturidade dos dados.
Os EA relacionados ao tratamento de grau 3 ou superior, no braço combinado, foi de 71% e no braço isolado de TACE foi de 31%, portanto, houve uma duplicação da toxicidade, o que exige uma avaliação criteriosa do perfil do paciente para determinar se os benefícios em SLP e o possível ganho em SG justificam os riscos associados ao tratamento. Além disso, não foram apresentados os dados de qualidade de vida e estes poderiam ajudar-nos a determinar se esta estratégia combinada inicial é o melhor caminho a seguir.
A TACE tem sido a terapia locorregional padrão para o HCC irressecável e não metastático em estágio intermediário. No entanto, as taxas de resposta variáveis e a possibilidade de progressão de doença com perda da função hepática ressaltam a necessidade de abordagens terapêuticas mais eficazes. Nesse contexto, as combinações de inibidores de checkpoint imunológico com agentes antiangiogênicos, antes restritas ao cenário metastático, têm ampliado as opções de tratamento e melhorado os desfechos clínicos em estádios mais precoces.
Citação:
Kudo M, Ren Z, Guo Y, et al. Transarterial chemoembolisation combined with lenvatinib plus pembrolizumab versus dual placebo for unresectable, non-metastatic hepatocellular carcinoma (LEAP-012): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet. 2025 Jan 18;405(10474):203-215. doi: 10.1016/S0140-6736(24)02575-3.
Avaliador científico:
Dra. Giovanna Magagnin Campiolo
Oncologista clínica pelo A.C.Camargo Câncer Center – São Paulo/SP
Oncologista clínica no CEPON – Florianópolis/SC
Mestrado em ciências médicas pela Fundação Antônio Prudente
Observership no Memorial Sloan Kettering Center
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