Adesivos transdérmicos de estradiol no câncer de próstata localmente avançado

Título em inglês:

Transdermal Estradiol Patches in Locally Advanced Prostate Cancer

Título em português:

Adesivos transdérmicos de estradiol no câncer de próstata localmente avançado

Citação:

Langley RE, Gilbert DC, Mangar S, Rosen S, Bourmaki E, Rush HL, et al. STAMPEDE-1 and PATCH Investigators. Transdermal Estradiol Patches in Locally Advanced Prostate Cancer. N Engl J Med. 2026 Mar 25. doi: 10.1056/NEJMoa2511781.

Resumo do artigo:

Reduzir os níveis séricos de testosterona para valores inferiores a 1,7 nmol/L (ou <50 ng/dL) é a base do manejo do câncer de próstata localmente avançado e metastático. Tradicionalmente, essa supressão é obtida por meio de agonistas ou antagonistas do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH), que também promovem redução dos níveis séricos de estradiol. Aproximadamente 80% do estrogênio nos homens deriva da aromatização periférica da testosterona.

Entretanto, o uso de agonistas de LHRH está associado a um amplo espectro de eventos adversos. Eles incluem disfunção erétil, perda de massa muscular, redução da densidade mineral óssea, alterações metabólicas e fogachos. Os fogachos são diretamente ligados não à depleção de testosterona, e sim à de estrogênio, que também é suprimida. Por causa disso, há interesse em estratégias mais bem toleradas em longo prazo.

Uma das alternativas possíveis seria a administração de estrogênio exógeno. O racional é duplo: ao mesmo tempo que o estradiol é capaz de suprimir a produção de testosterona por meio de feedback negativo no eixo hipotalâmico-hipofisário, ele mitiga os efeitos decorrentes da deficiência estrogênica. A via transdérmica é especialmente interessante por evitar o metabolismo hepático de primeira passagem, levando assim a um menor risco de eventos tromboembólicos cardiovasculares em comparação com a administração oral.

O estudo PATCH foi iniciado em 2007 como um estudo fase 2 para avaliar a segurança cardiovascular do tE2 frente aos agonistas de LHRH. Após confirmação do perfil de segurança, foi expandido para um fase 3, incluindo o tE2 como um novo braço da plataforma STAMPEDE-1. Nesse estudo clínico de fase 3, randomizado e de não-inferioridade, homens com câncer de próstata localmente avançado (M0; N0 ou N+) foram alocados para receber estradiol transdérmico (tE2; 100 μg a cada 24 horas) ou agonistas de LHRH administrados a cada 4 ou 12 semanas. O desfecho primário foi a sobrevida livre de metástases em 3 anos, sendo definida uma margem de não inferioridade de 4 pontos percentuais (razão de risco alvo de 1,31). Os desfechos secundários incluíram: níveis de testosterona em faixa de castração (<1,7 nmol/L), sobrevida global e segurança.

Foram randomizados 1.360 pacientes entre 2007 e 2022 em 75 centros do Reino Unido (1.082 no PATCH e 278 no STAMPEDE-1), sendo 721 alocados ao tE2 e 639 aos agonistas de LHRH. A mediana de idade foi de 72 anos (IIQ 68–77), com 66% dos pacientes com idade ≥70 anos. A maioria apresentava bom status funcional (ECOG 0: 76%), tumor T3 (85%) e estádio nodal N0 (65%); 23% tinham doença N+. A mediana de PSA ao diagnóstico foi de 24,4 ng/mL (intervalo interquartil 11,8–54,1) e 60% dos pacientes tinham Gleason 8, 9 ou 10. Radioterapia prostática foi planejada pelo médico assistente em 68% dos casos e docetaxel concomitante em 6%.

A sobrevida livre de metástases em 3 anos foi de 87,1% no grupo tE2 e 85,9% no grupo tratado com agonistas de LHRH (HR 0,96; IC 95% 0,81-1,14). A sobrevida global em 5 anos foi de 81,1% e 79,2%, respectivamente (HR 0,90; IC95% 0,75-1,07). Esses achados mostram que o tE2 foi não inferior aos agonistas do LHRH para sobrevida livre de metástases, dentro da margem de não inferioridade definida previamente. O estudo não foi desenhado para avaliar superioridade em sobrevida global.

Do ponto de vista de segurança, o tE2 apresentou perfil de tolerabilidade distinto, com redução significativa da incidência de fogachos (44% vs. 89%), reforçando o papel da depleção estrogênica na gênese desses sintomas. Em contrapartida, houve maior incidência de ginecomastia (85% vs. 42%), compatível com seu mecanismo de ação.

Comentário da avaliadora científica:

O estradiol transdérmico (tE2) surge como uma alternativa terapêutica eficaz à terapia de privação androgênica convencional, apresentando perfil de toxicidade distinto em relação aos agonistas de LHRH. Essa estratégia pode ser particularmente relevante em pacientes com intolerância a sintomas vasomotores ou com maior risco de complicações metabólicas e ósseas.

Entretanto, a elevada incidência de ginecomastia, associada a ainda limitada familiaridade clínica com o uso do tE2, representa um desafio para sua incorporação mais ampla na prática assistencial. No estudo, apenas 8% dos pacientes foram submetidos à irradiação profilática mamária, estratégia que não demonstrou impacto significativo na redução da ginecomastia. Além disso, não foram apresentados dados comparativos sobre a recuperação dos níveis de testosterona após a descontinuação do tratamento, aspecto relevante para a prática clínica.

De forma mais abrangente, o tE2 contribui para reposicionar o papel do estrogênio na fisiopatologia e no manejo do câncer de próstata, desafiando paradigmas estabelecidos da terapia de privação androgênica. Seus resultados estimularam a reflexão sobre estratégias de modulação hormonal mais individualizadas, que consideram, na tomada de decisão clínica, fatores como preferência do paciente, perfil de eventos adversos, acesso e custo.

Avaliadora científica:

Dra. Aline Letícia Kozak

Oncologista clínica pelo Hospital Erasto Gaertner – Curitiba/PR

Oncologista no Hospital Santa Casa de Curitiba e Eco Oncologia

Título de especialista em Oncologia Clínica pela SBOC/AMB

Mestrado em Ciências da Saúde pela PUC-PR

Instagram: @alinekozak.onco

Cidade de atuação: Curitiba/PR