Dados finais de eficácia e segurança do estudo de fase I/II ARROW com pralsetinibe em pacientes com câncer de pulmão não pequenas células avançado com fusão RET-Positiva

Título em inglês:

Final Efficacy and Safety Data From the Phase I/II ARROW Study of Pralsetinib in Patients With Advanced RET Fusion-Positive Non-Small Cell Lung Cancer

Título em português:

Dados finais de eficácia e segurança do estudo de fase I/II ARROW com pralsetinibe em pacientes com câncer de pulmão não pequenas células avançado com fusão RET-Positiva

Citação:

Besse B, Subbiah V, Curigliano G, Bowles DW, Doebele RC, Mansfield AS, et al. Final Efficacy and Safety Data From the Phase I/II ARROW Study of Pralsetinib in Patients With Advanced RET Fusion-Positive Non-Small Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2026 Mar 26:JCO2501489. doi: 10.1200/JCO-25-01489.

Resumo do artigo:

O estudo ARROW é um ensaio clínico de fase I/II, aberto, multicêntrico, que avaliou o pralsetinibe, um inibidor oral seletivo de RET, em pacientes adultos com tumores sólidos avançados com essa alteração molecular, incluindo uma coorte dedicada ao câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) com fusão RET-positiva. Os resultados aqui reportados representam a análise final do estudo, com 42 meses adicionais de seguimento em relação às publicações anteriores, tendo o banco de dados sido fechado em maio de 2024.

As fusões em RET ocorrem em 1 a 2% dos casos de CPNPC e constituem um alvo oncogênico bem estabelecido. O pralsetinibe foi administrado na dose de 400 mg via oral uma vez ao dia, até progressão de doença, toxicidade inaceitável ou retirada do consentimento. A população de eficácia incluiu 281 pacientes, divididos em dois grupos principais: virgens de tratamento (n = 116) e previamente tratados com quimioterapia baseada em platina (n = 141). A população com doença mensurável, utilizada para análise de resposta, foi composta por 259 pacientes. Os desfechos coprimários foram taxa de resposta objetiva (TRO), avaliada por revisão central independente cega (BICR) conforme RECIST v1.1, e segurança. Os desfechos secundários incluíram duração de resposta (DoR), taxa de benefício clínico (TBC), taxa de controle de doença (TCD), sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG).

A TRO foi de 78% (IC 95% 69–86) nos pacientes virgens de tratamento e de 63% (IC 95% 54–71) nos previamente tratados com platina. A mediana de SG global foi de 44,3 meses (IC 95% 30,9–53,1), de 50,1 meses (IC 95% 28,3–não alcançado) nos virgens de tratamento e de 39,7 meses nos pré-tratados. A mediana de SLP global foi de 13,1 meses (IC 95% 11,4–16,8). Diferenças regionais foram observadas, com pacientes nos Estados Unidos apresentando SG mediana de 62,4 meses e SLP de 25,9 meses, superiores às populações europeia e asiática. A análise por parceiro de fusão revelou que fusões com CCDC6 apresentaram DoR mediana de 47,9 meses, numericamente superior às fusões com KIF5B (13,1 meses), sugerindo relevância prognóstica do parceiro de fusão. Nos 15 pacientes com metástases do sistema nervoso central mensuráveis, a taxa de resposta intracraniana foi de 53% (73% nos 11 avaliáveis).

Em relação à segurança, os eventos adversos relacionados ao tratamento (TRAE) grau ≥ 3 mais frequentes foram anemia (21%), hipertensão (15%) e neutropenia (13%). Reduções de dose foram necessárias em 51% dos pacientes, enquanto apenas 10% descontinuaram o tratamento por toxicidade. Três mortes relacionadas ao tratamento foram registradas, todas em pacientes virgens de tratamento na Ásia, e nenhuma reação de hipersensibilidade foi observada em pacientes com uso prévio de imunoterapia.

Na era pré-inibidores seletivos de RET, estudos de vida real reportavam SG mediana de 4,1 a 11,1 meses em CPNPC avançado. O ARROW, com seguimento adicional consolidado, reforça o impacto clínico da inibição seletiva de RET, com respostas robustas e duráveis em ambos os contextos de tratamento, confirmando o papel do pralsetinibe como terapia-alvo de escolha nessa população e a necessidade de testagem molecular precoce em todos os pacientes com CPNPC metastático.

Comentário do avaliador científico:

A análise final do ARROW, com seguimento mediano de quase 4 anos, consolida o pralsetinibe como um dos pilares terapêuticos no CPNPC com fusão RET-positiva. A SG mediana superior a 44 meses em toda a população, e acima de 50 meses nos virgens de tratamento, representa um salto expressivo em relação à era pré-inibidores seletivos e corrobora o posicionamento como terapia-alvo preferencial nas diretrizes da NCCN. O delineamento de braço único, a ausência de dados sobre comutações (incluindo TP53) e o tamanho amostral limitado em subgrupos como o CCDC6 são limitações que restringem conclusões mais amplas.

Clinicamente, destaca-se a atividade intracraniana relevante e a ausência de hipersensibilidade em pacientes com uso prévio de imunoterapia, vantagem de segurança em relação ao selpercatinibe, que reporta incidência de hipersensibilidade próxima a 12% nessa população. As diferenças regionais de desfechos merecem investigação prospectiva. No contexto brasileiro, o acesso ao teste molecular para fusões em RET ainda é heterogêneo, especialmente no SUS, o que representa uma barreira real à aplicação dessa evidência em larga escala. A análise final do ARROW reforça a testagem ampla na prática.

Avaliador científico:

Dr. João Pedro Costa Apolinário

Oncologista clínico pelo Hospital Mater Dei – Belo Horizonte/MG

Head no Departamento de Oncologia do HNSS – Diamantina/MG

Oncologista clínico no Hospital Madre Teresa – Belo Horizonte e no Instituto Mario Penna – Betim/MG

Mestrando em Oncologia pelo A.C.Camargo Cancer Center

Título de especialista pela SBOC/AMB

Membro GBOT, IASLC e ESMO e do Comitê de Jovens Oncologistas – SBOC (2026-2027)

Instagram: @jpedroapolinario

Cidade de atuação: Belo Horizonte e Diamantina/MG