LIBRETTO-432: selpercatinibe adjuvante no CPNPC inicial com fusão RET

SBOC Review – Edição especial pós-ASCO 2026
Atualizações em Tumores Torácicos

Abstract LBA3: Selpercatinib in Early-Stage RET Fusion– Positive Non–Small-Cell Lung Cancer

O estudo LIBRETTO-432 (LBA3) foi apresentado na sessão plenária e publicado simultaneamente no New England Journal of Medicine. Trata-se de um estudo global, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, de fase 3, que avaliou o uso de selpercatinibe adjuvante em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) estádio IB-IIIA com fusão RET, após tratamento definitivo com intenção curativa. Foram randomizados 151 pacientes em razão 1:1 para receber selpercatinibe, na dose de 160 mg por via oral duas vezes ao dia para pacientes com peso ≥50 kg ou 120 mg duas vezes ao dia para pacientes com peso <50 kg, ou placebo, por até 3 anos. A população primária de análise incluiu pacientes com estádio II-IIIA, e o desfecho primário foi sobrevida livre de eventos (SLE) avaliada pelo investigador.

Na população primária, composta por 109 pacientes com estádio II-IIIA, o estudo foi positivo para o desfecho primário. A SLE em 2 anos foi de 92% com selpercatinibe e 61% com placebo, com redução de 83% no risco de recorrência, progressão ou morte (HR 0,17; IC95% 0,06-0,51; p<0,001). Na população global, incluindo pacientes com estádio IB-IIIA, a SLE em 2 anos foi de 94% versus 70%, respectivamente (HR 0,16; IC95% 0,06-0,48; p<0,001). Os resultados por revisão central independente foram consistentes com a avaliação do investigador. Os dados de sobrevida global (SG) ainda são imaturos, com apenas três mortes no momento da análise, todas no braço placebo. Entre os pacientes com estádio II-IIIA, 84% receberam selpercatinibe por crossover após recorrência.

Em relação à segurança, eventos adversos de grau 3 ou maior ocorreram em 67% dos pacientes tratados com selpercatinibe e em 24% daqueles que receberam placebo. As principais toxicidades foram elevação de transaminases, diarreia, xerostomia e hipertensão. Modificações de dose foram frequentes, com redução de dose em 55% dos pacientes e descontinuação definitiva em 17%. Não houve eventos adversos fatais, e não foram identificados novos sinais de segurança.

Como conclusão, o LIBRETTO-432 posiciona o selpercatinibe adjuvante como uma estratégia de alto impacto no CPNPC inicial RET fusionado, aproximando RET do caminho já estabelecido por EGFR e ALK na adjuvância de precisão e reforçando a necessidade de ampliar a testagem molecular em doença inicial. Ainda permanecem questões relevantes sobre o papel da quimioterapia adjuvante, a duração ideal do TKI, o benefício em estádios mais precoces, como IB, e o impacto da toxicidade crônica em um cenário curativo. Por fim, o impacto da adjuvância de precisão depende do diagnóstico precoce, o que expõe uma lacuna relevante: o rastreamento de câncer de pulmão ainda é subutilizado e centrado em tabagistas, enquanto parcela relevante dos pacientes com CPNPC com driver pode nunca ter fumado.

HARMONi-6: ivonescimabe associado à quimioterapia no CPNPC escamoso avançado

Abstract LBA4: Ivonescimab plus chemotherapy versus tislelizumab plus chemotherapy as first-line treatment for advanced squamous non-small-cell lung cancer (HARMONi-6): a randomised, double-blind, phase 3 trial

O estudo HARMONi-6 (LBA4), previamente apresentado no Presidential Symposium da ESMO 2025 e publicado no The Lancet com os resultados de sobrevida livre de progressão (SLP), teve seus dados de sobrevida global (SG) apresentados na sessão plenária da ASCO 2026. Trata-se de um estudo fase 3, randomizado, duplo-cego, conduzido na China, que avaliou ivonescimabe, um anticorpo biespecífico anti-PD-1/VEGF, associado à quimioterapia como tratamento de primeira linha para pacientes com CPNPC escamoso, estádio IIIB-IV, sem alterações de EGFR ou ALK e sem tratamento sistêmico prévio para doença avançada. Foram randomizados 532 pacientes em razão 1:1 para receber ivonescimabe 20 mg/kg ou tislelizumabe 200 mg, ambos associados a carboplatina AUC 5 e paclitaxel 175 mg/m² a cada 3 semanas por até 4 ciclos, seguidos de manutenção com ivonescimabe ou tislelizumabe por até 24 meses. O desfecho primário foi SLP por revisão radiológica independente, e SG foi o principal desfecho secundário.

Na análise previamente publicada, o estudo já havia demonstrado benefício significativo em SLP, com mediana de 11,1 meses no braço ivonescimabe mais quimioterapia versus 6,9 meses no braço tislelizumabe mais quimioterapia (HR 0,60; IC95% 0,46-0,78; p<0,0001). Na análise interina pré-especificada de SG, com seguimento mediano de 21,36 meses, a combinação com ivonescimabe também demonstrou benefício significativo, com mediana de 27,89 meses versus 23,69 meses no braço controle (HR 0,66; IC95% 0,50-0,87; p=0,0017), ultrapassando a fronteira estatística pré-especificada. O benefício foi observado nos diferentes estratos de PD-L1, em análise descritiva.

Em relação à segurança, eventos adversos relacionados ao tratamento de grau 3 ou maior foram mais frequentes com ivonescimabe associado à quimioterapia do que com tislelizumabe associado à quimioterapia, ocorrendo em 69,2% versus 58,9% dos pacientes. As principais toxicidades incluíram eventos hematológicos, elevação de transaminases e eventos relacionados ao bloqueio de VEGF, como proteinúria, hipertensão e sangramento. Apesar da maior toxicidade, a taxa de descontinuação definitiva por eventos relacionados ao tratamento foi baixa e semelhante entre os braços, de 5,3% versus 4,5%, assim como a ocorrência de eventos fatais relacionados ao tratamento, de 3,8% versus 4,2%.

Como conclusão, o HARMONi-6 demonstra benefício do ivonescimabe sobre o tislelizumabe, ambos associados à quimioterapia, em primeira linha para CPNPC escamoso avançado, com ganho em SLP e SG. O estudo é relevante por testar uma estratégia anti-PD-1/VEGF contra um comparador ativo com anti-PD-1, reforçando o possível papel da inibição de VEGF em tumores escamosos, cenário historicamente limitado. Ainda assim, a aplicabilidade dos dados deve ser interpretada com cautela: o estudo foi conduzido exclusivamente na China, excluiu pacientes com mais de 75 anos e deixou alguma margem de incerteza sobre a seleção de pacientes com maior risco hemorrágico, já que características como cavitação/necrose, invasão vascular e hemoptise dependeram, ao menos em parte, do julgamento do investigador. Portanto, apesar do resultado positivo, a incorporação global do ivonescimabe ainda dependerá de seguimento mais longo e validação em estudos internacionais com população mais representativa da prática clínica.

OptiTROP-Lung05: sacituzumabe tirumotecano associado a pembrolizumabe em primeira linha no CPNPC avançado PD-L1 positivo

Abstract 8506: Sacituzumab tirumotecan plus pembrolizumab versus pembrolizumab in PD-L1-positive advanced non-small-cell lung cancer (OptiTROP-Lung05): interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial

O estudo OptiTROP-Lung05 (Abstract 8506) foi apresentado na sessão oral de CPNPC metastático da ASCO 2026 e publicado simultaneamente no The Lancet. Trata-se de um estudo fase 3, randomizado, aberto, conduzido em 68 centros na China, que avaliou sacituzumabe tirumotecano, um ADC anti-TROP2 com payload inibidor de topoisomerase I, associado a pembrolizumabe em primeira linha para pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático, PD-L1 positivo, sem alterações genômicas acionáveis conhecidas. Foram incluídos pacientes com PD-L1 TPS ≥1%, ECOG 0 ou 1 e sem tratamento sistêmico prévio para doença avançada. Ao todo, 413 pacientes foram randomizados em razão 1:1 para receber sacituzumabe tirumotecano 4 mg/kg nos dias 1, 15 e 29 associados a pembrolizumabe 400 mg no dia 1, a cada 6 semanas, ou pembrolizumabe isolado na mesma dose e periodicidade. O desfecho primário foi SLP, avaliada por revisão central independente, e SG foi o principal desfecho secundário.

Com seguimento mediano de 10,5 meses, o estudo foi positivo para o desfecho primário. A mediana de SLP não foi alcançada no braço sacituzumabe tirumotecano mais pembrolizumabe, em comparação a 5,7 meses no braço pembrolizumabe isolado (HR 0,35; IC95% 0,26-0,47; p<0,0001). A taxa de resposta objetiva também foi superior com a combinação, de 70% versus 42%. O benefício em SLP foi observado tanto nos pacientes com PD-L1 TPS 1-49% (HR 0,28; IC95% 0,19-0,41) quanto naqueles com PD-L1 TPS ≥50% (HR 0,47; IC95% 0,29-0,77), além de ser descrito nas histologias escamosa e não escamosa. Os dados de SG ainda eram imaturos, mas houve tendência descritiva favorável à combinação, com HR 0,55 (IC95% 0,36-0,85).

Em relação à segurança, eventos adversos emergentes do tratamento de grau 3 ou maior foram mais frequentes com sacituzumabe tirumotecano associado a pembrolizumabe do que com pembrolizumabe isolado, ocorrendo em 55% versus 31% dos pacientes. As toxicidades mais relevantes com a combinação foram principalmente hematológicas e mucosas, incluindo neutropenia, anemia e estomatite. Pneumonite ocorreu em 12,5% dos pacientes no braço experimental e em 7,4% no braço controle. Apesar da maior toxicidade, a taxa de descontinuação definitiva foi baixa, não houve mortes relacionadas ao sacituzumabe tirumotecano e não foram identificados novos sinais de segurança.

Como conclusão, o OptiTROP-Lung05 inaugura uma estratégia de primeira linha com ADC anti-TROP2 associado a anti-PD-1 no CPNPC avançado PD-L1 positivo, sem alterações genômicas acionáveis. Apesar do ganho expressivo em SLP, a interpretação deve ser cautelosa: o comparador com pembrolizumabe isolado é questionável, sobretudo em pacientes com PD-L1 TPS 1-49%, nos quais a quimioimunoterapia é frequentemente utilizada como padrão. Além disso, embora o benefício tenha sido observado nos estratos de PD-L1 TPS 1-49% e ≥50%, o estudo não foi desenhado ou ajustado estatisticamente para demonstrar superioridade formal em cada subgrupo, o que limita a definição da melhor estratégia para cada faixa de expressão. Com seguimento curto, SG imatura e população exclusivamente chinesa e asiática, a incorporação global da combinação ainda dependerá de dados mais maduros e comparações mais informativas.

WU-KONG28: sunvozertinibe em primeira linha no CPNPC avançado com inserção no éxon 20 do EGFR

Abstract LBA8500: First-Line Sunvozertinib in NSCLC with EGFR Exon 20 Insertion Mutations

O estudo WU-KONG28 (LBA8500) foi apresentado na sessão oral de CPNPC metastático e publicado simultaneamente no New England Journal of Medicine. Trata-se de um estudo internacional de fase 3, randomizado, que avaliou o sunvozertinibe, um inibidor oral de EGFR, como tratamento de primeira linha em pacientes com CPNPC não escamoso, localmente avançado ou metastático, com mutações de inserção no éxon 20 do EGFR. Foram randomizados 324 pacientes em razão 1:1 para receber sunvozertinibe 300 mg por via oral uma vez ao dia ou quimioterapia baseada em platina, com carboplatina AUC 5 associada a pemetrexede 500 mg/m² a cada 3 semanas, por até 6 ciclos, seguida de manutenção com pemetrexede. O crossover para sunvozertinibe era permitido após progressão confirmada por revisão central independente. O desfecho primário foi SLP, avaliada por revisão central independente.

Com seguimento mediano de 24,0 meses no braço sunvozertinibe e 18,0 meses no braço quimioterapia, a mediana de SLP foi de 10,3 versus 7,5 meses, respectivamente (HR 0,65; IC95% 0,50-0,85; p=0,0008). O benefício também foi observado em taxa de resposta objetiva confirmada, de 58,9% versus 31,1%, e em duração mediana de resposta, de 11,2 versus 7,1 meses. Os dados de SG ainda eram imaturos, com maturidade de 38,9%, e devem ser interpretados diante do alto crossover para sunvozertinibe após progressão no braço controle. Ainda assim, o desfecho exploratório de sobrevida livre de segunda progressão (SLP2) favoreceu o uso inicial de sunvozertinibe, com mediana de 21,7 versus 15,5 meses. A avaliação da atividade intracraniana foi limitada pelo pequeno número de pacientes com metástases cerebrais ao baseline, apenas 41 no total, e pelo fato de todas as lesões terem sido previamente irradiadas.

Em relação à segurança, eventos adversos relacionados ao tratamento de grau 3 ou maior foram mais frequentes com sunvozertinibe do que com quimioterapia, ocorrendo em 61,3% versus 49,3% dos pacientes. As principais toxicidades foram diarreia, elevação de creatinofosfoquinase, rash cutâneo e paroníquia. Apesar de modificações de dose frequentes, a descontinuação definitiva foi baixa, de 7,4%, e não houve mortes atribuídas ao sunvozertinibe.

Como conclusão, o WU-KONG28 demonstra que o sunvozertinibe é superior à quimioterapia baseada em platina em primeira linha para pacientes com CPNPC avançado com inserção no éxon 20 do EGFR, com ganho em SLP, taxa de resposta e duração de resposta. O estudo é relevante por avaliar uma estratégia oral, em monoterapia, bem tolerada e livre de quimioterapia, em uma doença molecularmente heterogênea e de manejo desafiador. Ainda assim, não há comparação direta contra amivantamabe associado à quimioterapia, atual opção de primeira linha, e estudos com TKI associado à quimioterapia, como o REZILIENT3 com zipalertinibe, estão em andamento. Dito isso, ainda é necessário aguardar maior maturidade dos dados de SG antes de posicionar o sunvozertinibe definitivamente como novo padrão de tratamento.

Avaliador científico:

Dr. João Felipe Lima Feldmann

Oncologista clínico pelo Hospital Sírio-Libanês – São Paulo/SP

Oncologista clínico no Hospital Santa Casa de Campo Mourão, na Clínica Feldmann (Campo Mourão/PR) e na Onco Maringá Cancer Center (Maringá/PR)

Instagram: @jfelipefeldmann

Cidade de atuação: Campo Mourão e Maringá/PR