RASolute-302: um novo capítulo no tratamento do adenocarcinoma pancreático metastático

SBOC Review – Edição especial pós-ASCO 2026
Atualizações em Tumores do Trato Gastrintestinal Alto

Abstract LBA5: Daraxonrasib, a RAS(ON) multi-selective inhibitor vs chemotherapy in previously treated metastatic pancreatic adenocarcinoma (mPDAC): Primary and final analysis from the phase 3 RASolute 302 study

O estudo RASolute-302 foi o principal destaque da sessão plenária da ASCO 2026. Trata-se de um estudo fase 3, internacional, randomizado e aberto que avaliou o daraxonrasibe como tratamento de segunda linha para pacientes com adenocarcinoma ductal pancreático metastático. O daraxonrasibe é um inibidor oral de RAS em sua forma ativa (RAS-ON), com atividade contra múltiplas isoformas e mutações de RAS. Foram elegíveis pacientes com progressão após uma linha prévia de quimioterapia baseada em fluoropirimidina ou gemcitabina, bem como aqueles que apresentaram recorrência em menos de seis meses após o término de tratamento neoadjuvante ou adjuvante. Os participantes foram randomizados na proporção de 1:1 para receber daraxonrasibe ou quimioterapia à escolha do investigador.

Entre outubro de 2024 e novembro de 2025, 500 pacientes foram randomizados em 59 centros de seis países, dos quais 91,8% apresentavam mutação RAS G12. Os desfechos primários foram sobrevida global (SG) e sobrevida livre de progressão (SLP) na população com mutação RAS G12.

Após seguimento mediano de 8,5 meses, o estudo atingiu ambos os desfechos primários. Na população com mutação RAS G12, o daraxonrasibe reduziu o risco de morte em 60%, mais do que dobrando a sobrevida global mediana, que passou de 6,6 para 13,2 meses.  Houve também redução de 55% no risco de progressão ou morte, com aumento da sobrevida livre de progressão mediana de 3,5 para 7,3 meses.

Os resultados foram consistentes na população ITT, com ganhos semelhantes em SG e SLP. A taxa de resposta objetiva foi de 33,2% com daraxonrasibe, comparada a 11,8% com quimioterapia, enquanto o tempo mediano para resposta foi de 1,9 mês em ambos os grupos. Além disso, a nova terapia prolongou significativamente o tempo até a deterioração da dor (9,0 versus 3,7 meses) e reduziu em 40% o risco de deterioração da qualidade de vida global, com medianas de 5,6 versus 2,4 meses.

O perfil de segurança também favoreceu o daraxonrasibe. Eventos adversos grau ≥3 ocorreram em 43,6% dos pacientes, em comparação com 57,5% no braço controle. Rash cutâneo e estomatite foram as toxicidades mais frequentemente associadas à redução de dose do Daraxonrasibe. A descontinuação definitiva por eventos adversos foi incomum no braço experimental (1,2% versus 11,2%).

Como conclusão, os dados do RASolute 302 estabelecem um novo padrão de tratamento para pacientes com adenocarcinoma pancreático avançado previamente tratados, inaugurando uma nova era baseada na inibição pan-RAS. Novos estudos estão em andamento analisando combinações desse medicamento em outros cenários.

EMERALD-3: mais uma opção potencial no tratamento do CHC elegível à quimioembolização (eeHCC)?

Abstract LBA4000: Efficacy and safety results from EMERALD-3: A phase 3, randomized study of tremelimumab plus durvalumab with or without lenvatinib combined with transarterial chemoembolization (TACE) in participants (pts) with unresectable embolization-eligible hepatocellular carcinoma (eeHCC)

Pacientes com carcinoma hepatocelular (CHC) irressecável elegíveis à quimioembolização transarterial (TACE) apresentam sobrevida livre de progressão (SLP) mediana em torno de 8 a 10 meses, sendo esse procedimento considerado o padrão terapêutico há mais de duas décadas nesse cenário. O estudo EMERALD-3, apresentado na sessão oral da ASCO 2026, avaliou se a incorporação de imunoterapia, isoladamente ou associada ao lenvatinibe, poderia melhorar os resultados clínicos desses pacientes.

Trata-se de um estudo fase 3, multicêntrico, aberto e randomizado, que incluiu pacientes com CHC irressecável elegíveis à TACE, Child-Pugh A e sem tratamento sistêmico prévio. Os participantes foram randomizados na proporção 1:1:1 para receber STRIDE (tremelimumabe + durvalumabe) associado ao lenvatinibe e TACE (braço A), STRIDE associado à TACE (braço B) ou TACE isoladamente (braço C). O desfecho primário foi a comparação da SLP entre o braço A e o braço C (grupo controle). De forma sequencial e hierárquica, era avaliada a Sobrevida Global (SG) do braço A versus o braço C, a SLP do braço B versus o braço C e a SG do braço B versus o braço C.

O racional para o uso da imunoterapia nesse cenário é que o TACE promove uma liberação de antígenos tumorais que pode propiciar um upregulation nos checkpoints imunológicos. Já o uso de um TKI antiangiogênico poderia facilitar a infiltração de células T nos vasos sanguíneos para o microambiente tumoral.

Após seguimento mediano em torno de 24 meses, o estudo atingiu seu desfecho primário. A estratégia com STRIDE, lenvatinibe e TACE reduziu o risco de progressão ou morte em 30%, aumentando a mediana de sobrevida livre de progressão de 9,8 para 13,0 meses. Os resultados do braço STRIDE + TACE também foram favoráveis, com redução semelhante do risco de progressão ou morte e aumento da SLP mediana de 8,1 para 12,9 meses, embora essa comparação não tenha sido formalmente testada. Em análise exploratória pré-especificada, não foram observadas diferenças relevantes de SLP entre os braços contendo imunoterapia. As taxas de resposta objetiva foram de 38,9%, 40,8% e 27,0% nos braços A, B e C, respectivamente.

Os dados de sobrevida global permanecem imaturos. Houve apenas tendência numérica favorável aos braços experimentais, com mediana de SG de 39,5 meses no braço A versus 34,7 meses no braço C, enquanto a mediana não foi alcançada no braço B. Em contrapartida, a intensificação terapêutica foi acompanhada por um aumento da toxicidade. Eventos adversos grau ≥3 ocorreram em 71,4% dos pacientes do braço A, 64,0% do braço B e 28,6% do braço controle. Além disso, 35,5% dos pacientes tratados com STRIDE, lenvatinibe e TACE necessitaram interromper o tratamento devido à toxicidade.

O EMERALD-3 amplia as opções terapêuticas para pacientes com CHC elegível à TACE ao demonstrar benefício consistente em SLP com a incorporação de imunoterapia. Entretanto, a ausência de ganho comprovado em sobrevida global, a falta de dados de qualidade de vida e o aumento expressivo da toxicidade tornam prematura a adoção rotineira da estratégia tripla. Além disso, a semelhança dos resultados observados entre os braços A e B levanta a hipótese de que o benefício observado possa estar relacionado principalmente à adição do esquema STRIDE, sem evidência clara, até o momento, de contribuição adicional do lenvatinibe.

CIRCULATE: uma nova estratégia para individualizar a adjuvância no câncer de cólon estágio II?

Abstract LBA3500: Disease-free survival (DFS) and time to recurrence (TTR) with circulating tumor (ct) DNA–based decision for adjuvant treatment in colon cancer stage II (CIRCULATE): An AIO (KRK-0217)/ABCSG trial

O benefício da quimioterapia adjuvante no câncer de cólon estágio II permanece controverso. Atualmente, a decisão terapêutica baseia-se principalmente em fatores clínico-patológicos de risco, que possuem capacidade limitada para predizer quem realmente se beneficia do tratamento. Nesse contexto, o DNA tumoral circulante (ctDNA) emergiu como um importante marcador prognóstico de doença residual molecular, embora seu papel como biomarcador preditivo de benefício da quimioterapia ainda não esteja estabelecido.

O estudo CIRCULATE foi o primeiro ensaio clínico prospectivo e randomizado a avaliar uma estratégia de escalonamento terapêutico guiada por ctDNA em pacientes com câncer de cólon estágio II pMMR/MSS. Após a cirurgia, pacientes com ctDNA positivo foram randomizados para receber quimioterapia adjuvante ou observação, enquanto aqueles com ctDNA negativo foram acompanhados em um braço observacional. O desfecho primário foi sobrevida livre de doença (SLD) nos pacientes com ctDNA positivo.

Entre 1.396 pacientes recrutados, apenas 41 (2,9%) apresentaram ctDNA positivo. O estudo foi encerrado precocemente por término do financiamento, comprometendo seu poder estatístico e tornando-o formalmente negativo para o desfecho primário. Apesar disso, o efeito observado foi consistente com o benefício clinicamente relevante previamente definido. Na análise per protocol, a sobrevida livre de doença em 3 anos foi de 77% entre os pacientes tratados com quimioterapia adjuvante, comparada a 38% naqueles submetidos à observação, sugerindo uma redução substancial do risco de recorrência. Resultados semelhantes foram observados para tempo até recorrência, favorecendo a estratégia de tratamento adjuvante.

O estudo também reforçou o valor prognóstico do ctDNA. Entre os pacientes mantidos em observação, a presença de doença residual molecular esteve associada a uma redução absoluta de 49 pontos percentuais na sobrevida livre de doença em 3 anos (38% versus 87%) e de 14 pontos percentuais na sobrevida global (84% versus 98%) quando comparada aos pacientes com ctDNA negativo.

Entre as principais limitações destacam-se a baixa taxa de positividade do ctDNA, o pequeno número de eventos, a população predominantemente de baixo risco e o encerramento precoce do estudo. Ainda assim, os resultados sugerem que pacientes com doença residual molecular detectável após a cirurgia provavelmente podem obter benefício relevante com a quimioterapia adjuvante.

Embora o CIRCULATE tenha sido formalmente negativo, seus achados se somam às evidências provenientes dos estudos GALAXY e BESPOKE, fortalecendo o papel do ctDNA como ferramenta para estratificação de risco e apoiando futuras estratégias de escalonamento terapêutico guiadas por doença residual molecular no câncer de cólon estágio II. Apesar dos resultados encorajadores, o estudo não permite concluir de forma definitiva que o ctDNA seja um biomarcador preditivo de benefício da quimioterapia adjuvante, hipótese que deverá ser confirmada em estudos maiores e com maior número de eventos.

BREAKWATER: uma nova alternativa de backbone quimioterápico

Abstract LBA3503: BREAKWATER: Progression-free and overall survival analyses of first-line (1L) encorafenib + cetuximab (EC) + FOLFIRI in BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer (mCRC)

Pacientes com câncer colorretal metastáticos portadores da mutação BRAF V600E representam cerca de 8–12% dos casos e apresentam prognóstico desfavorável, com sobrevida global (SG) mediana historicamente em torno de 11 meses, comparada a aproximadamente 24 meses nos pacientes com BRAF selvagem. Esse cenário mudou substancialmente com o estudo fase 3 BREAKWATER, que demonstrou ganho expressivo em SG, sobrevida livre de progressão (SLP) e taxa de resposta com a combinação de encorafenibe, cetuximabe e mFOLFOX6. Entretanto, nem todos os pacientes são candidatos ideais à oxaliplatina, especialmente aqueles previamente expostos ao agente ou com neuropatia periférica preexistente.

A coorte 3 do estudo BREAKWATER avaliou a substituição do mFOLFOX6 por FOLFIRI como backbone quimioterápico. O estudo atingiu seu desfecho primário, demonstrando aumento da taxa de resposta objetiva de 39,2% para 64,4% com a adição de encorafenibe e cetuximabe ao FOLFIRI, resultado semelhante ao observado anteriormente com mFOLFOX6. Também foram observados benefícios consistentes nos desfechos secundários, com redução de 66% no risco de progressão ou morte, resultando em uma SLP mediana de 15,2 meses versus 8,3 meses no braço controle. Os dados de SG permanecem imaturos, embora apontem para uma redução de 44% no risco de morte e um potencial benefício clínico.

O perfil de segurança foi semelhante entre os grupos, sem aumento expressivo de toxicidades graves ou da taxa de descontinuação do tratamento por eventos adversos.

Os resultados da coorte 3 ampliam as opções terapêuticas para pacientes com câncer colorretal metastático BRAF V600E, sugerindo que tanto mFOLFOX6 quanto FOLFIRI podem servir como plataformas viáveis para a combinação com encorafenibe e cetuximabe. Além de aumentar a flexibilidade na escolha do tratamento, os achados reforçam a hipótese de que o principal determinante do benefício clínico nesse cenário seja o bloqueio combinado de BRAF e EGFR, mais do que o backbone quimioterápico utilizado.

Avaliador científico:

Dr. Thiago Silva Teixeira

Oncologista Clínico pelo Instituto do Câncer do Ceará (ICC) – Fortaleza/CE

Oncologista Clínico no Hospital Haroldo Juaçaba, Hospital Regional do Vale do Jaguaribe e Hospital São Mateus (ICC)

Coordenador e Preceptor da Residência de Oncologia Clínica do Instituto do Câncer do Ceará

Instagram: @drthiago_oncologia

Cidade de atuação: Fortaleza e Limoeiro do Norte/CE