HERIZON-GEA-01: Bloqueio biespecífico de HER2 em câncer gastroesofágico

Título em inglês:

Zanidatamab with and without Tislelizumab in HER2-Positive Gastroesophageal Cancer

Título em português:

Zanidatamabe com e sem Tislelizumabe no Câncer Gastroesofágico HER2-Positivo

Citação:

Shitara K, Elimova E, Liu T, Tabernero J, Lee KW, Schenker M, et al. HERIZON-GEA-01 Investigators. Zanidatamab with and without Tislelizumab in HER2-Positive Gastroesophageal Cancer. N Engl J Med. 2026 May 28;394(20):2002-2014. doi: 10.1056/NEJMoa2517729.

Resumo do artigo:

O HERIZON-GEA-01 foi um estudo internacional, fase III, aberto e randomizado, que avaliou se o zanidatamabe, anticorpo biespecífico direcionado a dois epítopos distintos do HER2, poderia superar o tratamento padrão baseado em trastuzumabe na primeira linha do adenocarcinoma avançado de estômago, junção esofagogástrica ou esôfago HER2-positivo. O racional é a maior capacidade do zanidatamabe de promover internalização e degradação do HER2 em relação ao trastuzumabe, além de potencializar a resposta imunológica.

Foram incluídos 914 pacientes com doença irressecável, recorrente ou metastática, sem tratamento prévio para doença avançada, HER2-positivo confirmado centralmente (imuno-histoquímica 3+ ou 2+ com hibridização in situ positiva) e ECOG 0-1. Os participantes foram randomizados (1:1:1) para receber zanidatamabe associado à quimioterapia e ao tislelizumabe; zanidatamabe com quimioterapia; ou trastuzumabe com quimioterapia. O backbone quimioterápico foi escolhido pelo investigador, predominando capecitabina com oxaliplatina (89,5%). O estudo foi desenhado antes da incorporação da imunoterapia para pacientes HER2-positivos. Os desfechos primários foram sobrevida livre de progressão (SLP), avaliada por revisão central independente, e sobrevida global (SG).

Após seguimento mediano de 25,9 meses, ambos os braços contendo zanidatamabe atingiram o desfecho primário de SLP. A mediana foi de 12,4 meses nos braços com zanidatamabe, versus 8,1 meses com trastuzumabe + quimioterapia (HR 0,63; IC 95% 0,51–0,78; p < 0,001 e HR 0,65; IC 95% 0,52–0,81; p < 0,001, respectivamente). A taxa de SLP em 18 meses praticamente dobrou em relação ao controle (43,9% e 38,0% versus 20,9%). Análises exploratórias sugeriram benefício consistente nos principais subgrupos avaliados, incluindo aqueles definidos pelo status de PD-L1.

Na primeira análise interina de SG, apenas o braço de zanidatamabe, tislelizumabe e quimioterapia demonstrou ganho estatisticamente significativo em relação ao controle, com mediana de 26,4 versus 19,2 meses (HR 0,72; IC 95% 0,57–0,90; p = 0,004). O braço com zanidatamabe e quimioterapia apresentou mediana de SG de 24,4 meses (HR 0,80; IC 95% 0,64–1,01; p = 0,06), não atingindo significância estatística nesta análise interina. A taxa de resposta objetiva foi de 70,7%, 69,6% e 65,7%, respectivamente, mas as taxas de resposta completa (19,6%, 17,1% e 11,0%) e a duração mediana da resposta (20,7, 14,3 e 8,3 meses) foram maiores nos esquemas com zanidatamabe.

Quanto à segurança, eventos adversos grau ≥3 ocorreram em 83,3% dos pacientes tratados com zanidatamabe, tislelizumabe e quimioterapia; 73,8% daqueles tratados com zanidatamabe e quimioterapia; e 74,5% no grupo controle. Eventos adversos graves foram registrados em 58,5%, 49,2% e 42,4%, respectivamente. Diarreia foi mais comum com zanidatamabe (grau ≥3 em 24,8%, 20,0% e 12,9%), apesar da profilaxia obrigatória com loperamida no primeiro ciclo. A descontinuação da terapia anti-HER2 por toxicidade ocorreu em 13,3%, 10,5% e 5,6% dos pacientes.

Os autores reconhecem como principais limitações o desenho aberto; o seguimento ainda imaturo para caracterizar a SG do braço zanidatamabe-quimioterapia; e a ausência de participantes dos Estados Unidos ou do Oriente Médio. Por fim, concluem que zanidatamabe com quimioterapia, com ou sem tislelizumabe, prolongou a SLP em relação ao trastuzumabe, e que a associação ao tislelizumabe também prolongou a SG.

Comentário da avaliadora científica:

O HERIZON-GEA-01 é um dos estudos mais relevantes da última década em câncer gastroesofágico HER2-positivo. Sua principal limitação é o braço controle desatualizado em relação ao atual padrão em primeira linha para tumores com PD-L1 CPS ≥1, que é a combinação de quimioterapia com trastuzumabe e pembrolizumabe, conforme estabelecido pelo KEYNOTE-811. Com base nestes dados, não é possível inferir se um dos regimes de terapia anti-HER2 com imunoterapia é superior ao outro.

No entanto, a superioridade em SLP do braço zanidatamabe (sem tislelizumabe) com quimioterapia em relação ao controle sugere uma maior atividade desta droga em relação ao trastuzumabe, embora a análise interina não tenha demonstrado ganho de sobrevida global. Vale observar também que houve aumento da incidência de eventos adversos graves nos braços intervenção, com maiores taxas de descontinuação do tratamento.

Por ora, o uso de zanidatamabe segue sendo experimental em adenocarcinoma gastroesofágico HER2-positivo (tendo aprovação acelerada do FDA para câncer de vias biliares HER2-positivo em linhas subsequentes desde 2024), mas o amadurecimento dos dados pode consolidar o papel desta droga e levar a aprovações regulatórias.

Avaliadora científica:

Dra. Luana Alencar Fernandes Sampaio

Oncologista clínica pelo Hospital Sírio-Libanês – São Paulo/SP

Oncologista assistente no Hospital Sírio-Libanês

Título de Especialista em Oncologia Clínica pela SBOC/AMB

Instagram: @luanaaalencar

Cidade de atuação: São Paulo/SP