LITESPARK-022: Inibidor de HIF-2α associado a anti-PD-1 adjuvante em câncer renal

Título em inglês:

Adjuvant Pembrolizumab plus Belzutifan for Renal-Cell Carcinoma (LITESPARK-022)

Título em português:

Pembrolizumabe adjuvante associado a belzutifano para carcinoma de células renais (LITESPARK-022)

Citação:

Choueiri TK, Motzer RJ, Karam JA, Yip W, Suárez C, Ye D, et al. LITESPARK-022 Investigators. Adjuvant Pembrolizumab plus Belzutifan for Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2026 Jul 2;395(1):32-43. doi: 10.1056/NEJMoa2518245.

Resumo do artigo:

O estudo LITESPARK-022 avaliou a associação de belzutifano, inibidor do fator induzível por hipóxia 2α (HIF-2α), ao pembrolizumabe como terapia adjuvante para carcinoma de células renais (CCR) de células claras ressecado, comparando-a ao pembrolizumabe em monoterapia. O racional partiu do KEYNOTE-564, que estabeleceu o pembrolizumabe adjuvante como padrão para CCR de células claras em risco intermediário-alto ou alto de recorrência após nefrectomia, somado à eficácia prévia do belzutifano isolado na doença associada à von Hippel-Lindau e em CCR avançado pré-tratado.

Trata-se de ensaio clínico de fase 3, duplo-cego, multinacional. Foram incluídos pacientes maiores de 18 anos com CCR de células claras confirmado histologicamente, ressecado, com risco intermediário-alto (T2 grau 4 ou componente sarcomatoide, T3N0) ou alto (T4 ou N+) de recorrência, ou estágio M1 sem evidência de doença após ressecção completa do tumor primário e de metástases isoladas, submetidos a cirurgia em até 12 semanas antes da randomização.

Os pacientes foram randomizados 1:1 para receber pembrolizumabe endovenoso 400 mg a cada 6 semanas (até 9 doses, aproximadamente 1 ano) associado a belzutifano oral 120 mg/dia ou placebo por até 1 ano (podendo o belzutifano/placebo continuar por até 54 semanas caso o pembrolizumabe fosse suspenso). A randomização foi estratificada por risco (intermediário-alto vs. alto vs. M1 sem evidência de doença) e grau tumoral (1-2 vs. 3-4). Permitia-se reduzir a dose do belzutifano (80 mg, depois 40 mg), mas não a do pembrolizumabe.

O desfecho primário foi sobrevida livre de doença (SLD) pelo investigador. Desfechos secundários incluíram sobrevida global (SG) e segurança, com passagem de alfa bicaudado de 5% condicionada à significância da SLD (método de Maurer e Bretz). Assumindo taxa de cura de 0,45 em modelo de mistura de Poisson, estimou-se necessidade de 496 eventos para 95% de poder em detectar HR de 0,72, com amostra planejada de 1.800 pacientes.

Entre março/2022 e maio/2024, foram randomizados 1.841 pacientes (921 pembrolizumabe-belzutifano; 920 pembrolizumabe-placebo). As características basais foram balanceadas: maioria com risco intermediário-alto (84,6% vs. 85,0%) e estágio T3 (89,7% vs. 88,8%). Pacientes com estágio M1 sem evidência de doença (metástases completamente ressecadas) compunham 9,1% de cada braço.

Após um seguimento mediano de 28,4 meses, o estudo demonstrou benefício estatisticamente significativo em SLD para o braço intervenção com belzutifano, com HR 0,72 (IC 95% 0,59-0,87; p<0,001) e SLD em 24 meses de 80,7% (combinado) vs. 73,7% (placebo). A SG permaneceu imatura (87 óbitos, 29% do total planejado), sem diferença significativa na análise interina (HR 0,78; IC 95% 0,51-1,19; p=0,24).

Eventos adversos de qualquer causa ocorreram em 98,9% (combinado) vs. 94,5% (placebo), com grau ≥3 em 52,1% vs. 30,2%. Os mais associados ao belzutifano foram anemia (84,0% vs. 11,4%; grau ≥3 em 12,1% vs. 0,4%), elevação de transaminases, fadiga, tontura e hipóxia (7,0% vs. 0,1%). Dentre os pacientes no braço pembrolizumabe-belzutifano, 3,3% necessitaram de oxigenioterapia. Descontinuações por eventos adversos foram mais frequentes no braço combinado (34,3% vs. 19,5%). Óbitos por eventos adversos de qualquer causa foram semelhantes entre os grupos (1,1% vs. 1,2%), assim como os relacionados ao tratamento (0,3% em ambos os braços).

Os autores apontam como limitações o pequeno número de pacientes e eventos nos subgrupos de alto risco e M1 sem evidência de doença (<10% da população) e a sub-representação de pacientes negros. Concluem que a combinação aumentou a SLD, às custas de maior toxicidade grau ≥3.

Comentário do avaliador científico:

Após vários estudos negativos, o estudo KEYNOTE-564 consagrou o pembrolizumabe como tratamento adjuvante padrão do carcinoma de células renais de intermediário-alto ou alto risco, com benefício em sobrevida global. O LITESPARK-022 foi o primeiro estudo a avaliar a combinação de anti-PD-1 com um inibidor de HIF-2α no cenário adjuvante.

Este estudo demonstrou benefício com significância estatística em SLD contra um controle ativo, porém ainda com SG imatura, e toxicidade clinicamente relevante, principalmente anemia e hipóxia.

Vale destacar a maior porcentagem de pacientes M1 sem evidência de doença e tumores G4 no presente estudo quando comparado ao KEYNOTE-564 (9,1% x 5,8% e 27,8% x 22,3%, respectivamente), além de um desempenho inferior do pembrolizumabe em monoterapia, com SLD em 24 meses de 73,7% contra 78,2% no estudo anterior.

Por fim, considerando a alta toxicidade clínica e financeira deste tratamento, aguardar os dados de sobrevida global do estudo torna-se necessário para confirmar o real benefício da combinação de pembrolizumabe e belzutifano.

Avaliador científico:

Dr. Matheus Henrique Juliani Arneiro

Oncologista clínico pelo ICESP/FMUSP – São Paulo/SP

Oncologista na União Oeste Paranaense de Estudos e Combate ao Câncer e no Centro Médico Gastroclínica

Instagram: @matheusarneiro.onco

Cidade de atuação: Cascavel/PR