Dados de longo prazo para respondedoras excepcionais a inibidores de PARP em câncer de ovário

Título em inglês:

Long-Term Outcomes in Patients With Recurrent Ovarian Cancer and Exceptional Response to PARP Inhibitors

Título em português:

Desfechos de longo prazo em pacientes com câncer de ovário recorrente e resposta excepcional aos inibidores de PARP

Citação:

Haggstrom L, Lee YC, Barretina-Ginesta MP, Jaeger A, Woelber L, Woopen H, et al. Long-Term Outcomes in Patients With Recurrent Ovarian Cancer and Exceptional Response to PARP Inhibitors. JAMA Oncol. 2026 Jun 25:e261924. doi: 10.1001/jamaoncol.2026.1924.

Resumo do artigo:

Este estudo publicado no JAMA Oncology avaliou retrospectivamente 320 pacientes com câncer de ovário recorrente sensível à platina que apresentaram resposta excepcional ao tratamento de manutenção com inibidores de PARP. A resposta excepcional foi definida como sobrevida livre de progressão (SLP) igual ou superior a 5 anos a partir do início do inibidor de PARP (iPARP). As pacientes foram tratadas com olaparibe, niraparibe ou rucaparibe, em 41 centros de 14 países, com seguimento mediano de 6,8 anos. O objetivo principal foi descrever os desfechos de longo prazo, incluindo SLP, sobrevida global (SG), toxicidades tardias e eventos mieloides, além de explorar associações genótipo-fenótipo.

A população incluída tinha idade média de 56,4 anos, e a duração mediana do tratamento com iPARP foi de 75 meses. Das 320 pacientes, 233 (72,8%) apresentavam variante patogênica em BRCA1 ou BRCA2, somática ou germinativa; 40 (12,5%) eram BRCA selvagem e 47 (14,7%) tinham status desconhecido. Poucas pacientes tinham teste formal de deficiência de recombinação homóloga (HRD), o que limitou análises específicas, embora todas tivessem doença sensível à platina. A SLP estimada foi de 88,8% em 7,5 anos e de 78,7% em 10 anos, enquanto a SG em 10 anos foi de 90,5%.

Um aspecto relevante foi a análise da continuidade do tratamento. Entre as 320 pacientes, 211 (65,9%) permaneciam em uso do inibidor de PARP, enquanto 109 (34,1%) haviam interrompido a medicação por diferentes motivos, incluindo recomendação médica, progressão após cinco anos, toxicidade, preferência da paciente, comorbidades ou outras causas. As 85 pacientes (26,6%) que interromperam o tratamento por razões diferentes de progressão apresentaram SLP em 10 anos de 90,1%, em comparação com 72,5% entre aquelas que continuaram em uso do inibidor de PARP. Esses dados sugerem que a descontinuação em pacientes altamente selecionadas, sem progressão, não pareceu comprometer os desfechos; no entanto, por se tratar de estudo retrospectivo e sujeito a vieses de seleção, não é possível concluir que a interrupção seja superior ou universalmente segura. Entre as pacientes que interromperam o tratamento antes da progressão, a progressão ocorreu entre 1 e 64 meses após a suspensão, com mediana de 8 meses.

Na análise genômica, as variantes BRCA1/2 foram classificadas conforme localização, impacto molecular previsto e escore de gravidade alélica, sendo o escore 0 o mais grave (proteína não produzida ou completamente disfuncional) e o escore 2 o menos grave (proteína com função normal ou próxima do normal). As pacientes com resposta excepcional apresentaram enriquecimento de variantes no domínio RING de BRCA1 e no domínio de ligação ao DNA de BRCA2, além de menor frequência de variantes de menor gravidade alélica. Os autores levantam a hipótese de que alelos mais graves possam ter menor probabilidade de desenvolver mutações de reversão, mecanismo capaz de restaurar a função de BRCA e favorecer resistência aos iPARPs. Apesar desses achados, não houve diferença de SLP conforme status BRCA1/2, duração do tratamento, escore de gravidade alélica ou tipo de variante. A única característica basal associada a SLP prolongada foi intervalo entre o diagnóstico inicial e a recorrência igual ou superior a 18 meses (HR 0,28; IC 95% 0,14–0,58; p < 0,001). Cinco pacientes (1,6%) desenvolveram síndrome mielodisplásica ou leucemia mieloide aguda (SMD/LMA), incidência numericamente inferior à descrita em estudos pivotais.

Comentário da avaliadora científica:

O estudo não encerra a discussão sobre a duração ideal dos iPARPs em pacientes com câncer de ovário recorrente sensível à platina, mas oferece dados relevantes para uma população pouco representada nos estudos clínicos: as longas respondedoras. Os resultados reacendem o debate sobre toxicidade cumulativa, custo financeiro e interrupção planejada em pacientes selecionadas.

Do ponto de vista biológico, o enriquecimento de variantes em domínios específicos de BRCA1/2 e de alelos com maior gravidade funcional reforça a hipótese de que algumas alterações estejam associadas a respostas mais profundas aos iPARPs. Ainda assim, o estudo não demonstrou melhor SLP ou SG conforme o tipo de variante.

O dado mais provocativo é a ausência de pior desfecho entre pacientes que interromperam o iPARP por motivos diferentes de progressão. Pela natureza retrospectiva e pelo risco de viés de seleção, esse resultado exige cautela, mas justifica estudos prospectivos sobre duração fixa ou suspensão programada em pacientes sem doença residual visível, marcadores tumorais séricos em níveis normais e ausência de células tumorais circulantes. A baixa incidência de SMD/LMA é tranquilizadora, embora não elimine a vigilância prolongada.

Avaliadora científica:

Dra. Larissa Emanuella da Silva Costa

Oncologista clínica pelo Hospital Santa Rita de Cássia (HSRC) – Vila Velha/ES

Fellow em Tumores Femininos (Instituto Oncoclínicas) e em Pesquisa Clínica (UFMG)

Membro Titular da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica (SBOC), do Grupo Brasileiro de Tumores Ginecológicos (EVA) e do Grupo Brasileiro de Estudos do Câncer de Mama (GBECAM)

Instagram: @larissaemanuella.onco

Cidade de atuação: Belo Horizonte/MG