LIBRETTO-432: Terapia-alvo adjuvante no CPNPC inicial com fusão em RET [▶ Comentário em vídeo]

Título em inglês:

Selpercatinib in Early-Stage RET Fusion-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer

Título em português:

Selpercatinibe no câncer de pulmão de não pequenas células inicial com fusão em RET

Citação:

Wu YL, Hochmair M, Yang Y, Yang XN, Tsuboi M, Paz-Ares L, et al. LIBRETTO-432 Trial Investigators. Selpercatinib in Early-Stage RET Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2026 May 31. doi: 10.1056/NEJMoa2602628.

Resumo do artigo:

O estudo LIBRETTO-432 avaliou a eficácia e a segurança de selpercatinibe como terapia adjuvante em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPNPC) inicial com fusão em RET após tratamento locorregional definitivo com intenção curativa. O racional do estudo baseia-se no benefício previamente demonstrado pelas terapias-alvo adjuvantes em tumores com alterações em EGFR e ALK, enquanto ainda não havia evidências para tumores com fusão em RET.

Trata-se de um estudo de fase III, multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo. Foram incluídos pacientes com CPCNP estádios IB, II ou IIIA, com fusão em RET confirmada por teste molecular, submetidos previamente a cirurgia ou radioterapia com intenção curativa, além de tratamento sistêmico adjuvante quando indicado. Os participantes foram alocados na proporção de 1:1 para receber selpercatinibe ou placebo por até três anos. Selpercatinibe era administrado na dose de 160 mg duas vezes ao dia para pacientes com peso ≥50 kg, e 120 mg 2x/dia se <50 kg. O braço placebo recebia a opção de crossover para selpercatinibe em caso de recorrência.

O desfecho primário foi a sobrevida livre de eventos (event-free survival – EFS) na população com doença em estádios II ou IIIA. Entre os desfechos secundários estavam a EFS na população global (estádios IB, II e IIIA), a EFS avaliada por revisão central independente, sobrevida global e segurança.

Entre janeiro de 2022 e março de 2025, 151 pacientes foram incluídos em 65 centros de 22 países, sendo 75 alocados para selpercatinibe e 76 para placebo. A mediana de seguimento foi de 24 meses e 27 meses, respectivamente. Na população do desfecho primário (n = 109), a EFS em dois anos foi de 92% no grupo selpercatinibe e de 61% no grupo placebo, com redução significativa do risco de recorrência, progressão ou morte (HR 0,17; IC 95% 0,06–0,51; p<0,001). Na população global (n = 151), que incluiu pacientes com doença estádios IB, II ou IIIA, a EFS em dois anos foi de 94% no grupo selpercatinibe e de 70% no grupo placebo (HR 0,16; IC 95% 0,06–0,48; p<0,001). Recorrência da doença foi observada em 4 pacientes (5%) tratados com selpercatinibe e em 20 pacientes (26%) que receberam placebo. Na análise de subgrupos, os resultados foram globalmente consistentes com a análise principal, porém sua interpretação é limitada em alguns subgrupos pelo pequeno número de eventos.

Na data de corte da análise, os dados de sobrevida global ainda eram imaturos. Foram registrados três óbitos, todos atribuídos à progressão da doença e ocorridos no grupo placebo.

Em relação à segurança, eventos adversos de grau 3 ou superior ocorreram em 67% dos pacientes tratados com selpercatinibe e em 24% daqueles que receberam placebo. Os eventos adversos grau ≥3 mais frequentes foram elevações de alanina aminotransferase (17%) e aspartato aminotransferase (19%), predominantemente controladas por ajuste de dose ou interrupção temporária do tratamento. Eventos adversos levaram à descontinuação permanente do tratamento em 17% dos pacientes do grupo selpercatinibe e em 1% daqueles que receberam placebo. Não foram registrados óbitos relacionados ao tratamento.

Em resumo, no estudo LIBRETTO-432, a EFS em pacientes com CPNPC estádios II e IIIA com fusão em RET foi significativamente superior entre os pacientes tratados com selpercatinibe. Os resultados de sobrevida global permanecem imaturos.

Comentário da avaliadora científica:

O LIBRETTO-432 é o primeiro estudo fase III a demonstrar benefício da terapia-alvo adjuvante em pacientes com CPNPC inicial com fusão em RET. Trata-se de um estudo desafiador por avaliar uma alteração molecular rara, presente em 1-2% dos CPNPC. Além disso, o diagnóstico precoce permanece um desafio, especialmente em pacientes predominantemente não tabagistas e mais jovens, perfil característico dos tumores com fusão em RET, tornando o recrutamento ainda mais complexo. O estudo foi conduzido predominantemente durante a pandemia de COVID-19, contexto que pode ter favorecido a identificação de casos mais precoces em pacientes submetidos à tomografia de tórax por sintomas respiratórios inespecíficos. Os resultados embasam a indicação do selpercatinibe no cenário adjuvante, com benefício expressivo em sobrevida livre de eventos, de magnitude proporcional à observada nos estudos de terapia-alvo adjuvante em populações EGFR-mutada (ADAURA) e com rearranjos de ALK (ALINA). Na prática, o estudo reforça a importância do diagnóstico precoce e da testagem molecular abrangente na doença inicial.

Além de EGFR e ALK, a pesquisa de fusões em RET por sequenciamento amplo passa a integrar a rotina, impondo desafios de acesso. Embora os dados de sobrevida global sejam imaturos e o seguimento ainda curto, o benefício expressivo em EFS justifica uma mudança na prática clínica.

Avaliadora científica:

Dra. Alice Hora de Moura Fontes

Oncologista clínica pelo Instituto Nacional de Câncer (INCA) – Rio de Janeiro/RJ

Oncologista clínica na Rede Américas

Pesquisadora Clínica do INCA

Instagram: @alicehora.onco

Cidade de atuação: Rio de Janeiro/RJ

Análise realizada em colaboração com o oncologista sênior Dr. Luiz Henrique Araújo.