OPTIMA: estamos finalmente prontos para confiar nos testes genômicos?

SBOC Review – Edição especial pós-ASCO 2026
Atualização em Tumores Mamários

Abstract 500: First results from the OPTIMA phase III randomized non-inferiority trial of test-directed chemotherapy in patients with high clinical risk ER-positive HER2-negative early breast cancer

O papel das assinaturas genômicas na definição de quimioterapia adjuvante em pacientes com câncer de mama RH+/HER2- vem ganhando espaço nas últimas duas décadas. Entretanto, seguem abertas lacunas importantes em grupos tradicionalmente considerados de alto risco, especialmente mulheres pré-menopáusicas e/ou pacientes com maior carga linfonodal. Apresentado na ASCO 2026, o estudo OPTIMA procurou responder justamente a essa questão.

Trata-se de um estudo de fase III, randomizado, de não-inferioridade, que incluiu 4.429 pacientes com câncer de mama inicial RH+/HER2- e alto risco clínico. Os participantes foram alocados para tratamento padrão ou para uma estratégia guiada pelo teste genômico Prosigna® (PAM50). Pacientes classificados como baixo risco genômico (ROR ≤60) podiam receber apenas terapia endócrina, enquanto aqueles com escore elevado receberiam quimioterapia seguida de hormonioterapia. Diferentemente de estudos anteriores, o OPTIMA incluiu pacientes com até nove linfonodos acometidos (pN2) e permitiu a participação de mulheres pré-menopáusicas de até 40 anos, desde que tratadas com supressão ovariana.

Após seguimento mediano de quatro anos, a estratégia guiada pelo Prosigna demonstrou não-inferioridade em relação ao tratamento padrão. Na população geral, a sobrevida livre de câncer de mama invasivo em cinco anos foi de 90,3% no braço guiado pelo teste versus 91,8% no braço controle (HR 1,03). Entre os pacientes com baixo risco genômico, os resultados permaneceram semelhantes, com diferenças absolutas inferiores a 2%. Notavelmente, não foram observados sinais consistentes de benefício relevante da quimioterapia, mesmo em mulheres pré-menopáusicas ou naquelas pN2 (19% da amostra), com perfil molecular favorável.

Os achados do OPTIMA reforçam uma tendência já observada nos estudos TAILORx, MINDACT e RxPONDER: a biologia tumoral parece ser mais determinante do que a extensão anatômica da doença na definição do benefício da quimioterapia, sobretudo se atrelada a uma terapia endócrina mais eficaz. A consistência dos resultados entre diferentes plataformas genômicas aumenta a confiança no uso dessas ferramentas para descalonamento terapêutico.

Ainda assim, algumas limitações merecem atenção. O seguimento permanece relativamente curto para tumores luminais, apenas 37 eventos foram observados em determinados subgrupos críticos, especialmente pN2, e mais de 60% dos participantes ainda não atingiram cinco anos de acompanhamento. Além disso, a incorporação crescente dos iCDK4/6 na adjuvância poderá modificar substancialmente o cenário terapêutico nos próximos anos, e esses agentes não foram incluídos no estudo. Dessa forma, embora o OPTIMA represente mais um passo importante rumo à personalização do tratamento, a consolidação definitiva de seus achados dependerá de maturação adicional dos dados.

persevERA: o momento certo para um SERD oral ainda não está definido

Abstract LBA1006: Giredestrant (GIRE) + palbociclib (PALBO) vs letrozole (LET) + PALBO as first-line (1L) therapy in patients (pts) with estrogen receptor–positive, HER2-negative locally advanced or metastatic breast cancer (ER+, HER2– LA/mBC): Primary analysis of the phase III persevERA BC trial

A incorporação dos iCDK4/6 transformou o tratamento do câncer de mama RH+/HER2, elevando a sobrevida global no cenário metastático para além de cinco anos em diversos estudos de primeira linha. Entretanto, permanece uma questão relevante: seria possível melhorar ainda mais esses resultados substituindo os inibidores de aromatase (IA) por terapias endócrinas teoricamente mais eficazes, como os SERDs orais?

O estudo persevERA randomizou 992 pacientes com doença RH+/HER2- metastática, sem tratamento prévio para doença avançada, para receber giredestranto associado a palbociclibe ou letrozol associado a palbociclibe. Após seguimento mediano de 52 meses, observou-se melhora numérica da sobrevida livre de progressão no grupo giredestranto (33,1 vs 28,2 meses), porém sem atingir significância estatística (HR 0,89; p=0,155). Não houve diferença em sobrevida global (HR 1,03), tampouco em taxa de resposta ou benefício clínico. O perfil de segurança foi semelhante entre os braços, sem novos sinais de toxicidade. 

O que justifica um dado negativo com tanta plausibilidade biológica? A população incluída no persevERA possivelmente não representava o subgrupo com maior probabilidade de se beneficiar de um oSERD. Sabe-se, por estudos prévios, que as pacientes com doença não visceral e maior sensibilidade endócrina parecem apresentar maior risco de desenvolver mutações em ESR1 ao longo da evolução da doença, sendo justamente aquelas nas quais a degradação do receptor de estrogênio poderia exercer maior impacto clínico. Além disso, a simples substituição de uma IA por um SERD não aborda diversos mecanismos alternativos de resistência aos iCDK4/6, limitando potencialmente o benefício dessa estratégia. 

Esses resultados merecem ser contextualizados à luz dos dados do SERENA-6: a principal questão talvez não seja qual terapia utilizar, mas quando introduzi-la. Na doença metastática, ao contrário do cenário adjuvante, a decisão é frequentemente “agora ou depois”, e não “agora ou nunca”. Nesse contexto, o persevERA sugere que a antecipação universal dos oSERDs para a primeira linha pode não ser a estratégia ideal. O desafio passa a ser identificar, por meio de biomarcadores clínicos e moleculares, quais pacientes realmente necessitam dessa intensificação precoce do tratamento.

PANKU-Breast02: a chegada dos ADCs biespecíficos para o mTNBC

Abstract LBA1003: Izalontamab brengitecan (iza-bren) versus physician’s choice of chemotherapy in patients with unresectable locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer (TNBC): A randomized phase III study

O tratamento do câncer de mama triplo-negativo metastático (mTNBC) tem sido profundamente transformado pelos conjugados anticorpo-droga (ADCs). Após o sucesso de sacituzumabe-govitecan e datopotamabe-deruxtecan em populações selecionadas na primeira linha, o estudo asiático de fase III PANKU-Breast02 apresentou uma nova estratégia promissora a partir da segunda linha: o izalontamab-brengitecan (Iza-bren), um ADC biespecífico direcionado simultaneamente contra EGFR e HER3, acoplado a um inibidor de topoisomerase I.

O estudo randomizou 418 pacientes chinesas com mTNBC previamente tratadas com uma a duas linhas prévias, para receber Iza-bren ou quimioterapia à escolha do investigador. Os resultados foram robustos e clinicamente relevantes. A mediana de sobrevida livre de progressão foi de 8,5 meses com Iza-bren versus 3,1 meses com quimioterapia (HR 0,29), enquanto a sobrevida global alcançou 15,9 versus 12,5 meses (HR 0,60). A taxa de resposta também foi substancialmente superior (51,7% versus 20,5%), com benefício consistente em todos os subgrupos analisados, incluindo pacientes HER2-zero e HER2-low. Vale destacar que o ganho em sobrevida global foi observado apesar do maior uso de terapias subsequentes, incluindo ADCs, no braço controle. 

O aspecto mais inovador do estudo talvez não seja apenas a magnitude do benefício, mas o conceito biológico por trás da molécula. Ao explorar simultaneamente EGFR e HER3, o Iza-bren procura superar limitações relacionadas à heterogeneidade tumoral e aos mecanismos adaptativos de resistência, ampliando potencialmente o alcance dos ADCs para além de biomarcadores tradicionais. 

Entretanto, ainda que o estudo seja claramente positivo, o cenário ao redor dele mudou. O comparador utilizado foi quimioterapia convencional, embora pelo menos dois ADCs já tenham demonstrado superioridade sobre esse padrão em populações semelhantes. Além disso, permanece incerto se a magnitude do ganho observado será reproduzida em um cenário contemporâneo, no qual ADCs anti-Trop2 são as drogas de escolha na primeira linha. Por fim, chama a atenção a toxicidade hematológica substancial, exigindo cautela na prática clínica.

O PANKU-Breast02 estabelece o Iza-bren como uma nova opção altamente ativa para mTNBC previamente tratado na população chinesa. Mais do que isso, sugere que a próxima evolução dos ADCs poderá não depender apenas de novos payloads, mas também de estratégias de direcionamento biológico cada vez mais sofisticadas.

REDUSE 96/12: quanto denosumabe é suficiente para metástases ósseas?

Abstract 1004: Prevalence of symptomatic skeletal events (SSE) with reduced denosumab (Dmab) dose density (every 12 weeks versus every 4 weeks): A randomized phase III non-inferiority trial SAKK 96/12 REDUSE

Metástases ósseas continuam sendo das complicações mais frequentes do câncer de mama metastático. Nas últimas duas décadas, agentes modificadores ósseos como o denosumabe otimizaram o manejo desses pacientes, reduzindo significativamente eventos esqueléticos como fraturas patológicas, compressão medular e necessidade de radioterapia antiálgica. Entretanto, uma dúvida prática persistia: seria realmente necessário manter o denosumabe a cada quatro semanas indefinidamente? 

O estudo de fase III REDUSE tentou endereçar essa questão. Após uma fase inicial de indução com quatro aplicações mensais de denosumabe, 1.380 pacientes com metástases ósseas de câncer de mama (57%) ou câncer de próstata resistente à castração (43%) foram randomizados para receber denosumabe 120mg a cada quatro semanas ou a cada doze semanas. O desfecho primário foi a não-inferioridade do tempo até o primeiro evento esquelético sintomático. 

Os resultados foram claros. O esquema trimestral atingiu a não-inferioridade em relação ao tratamento convencional, com mediana de tempo até o primeiro evento esquelético praticamente idêntica entre os grupos (56,5 versus 56,6 meses; HR 1,02). Além disso, o espaçamento das aplicações resultou em redução significativa de toxicidades clinicamente relevantes, incluindo hipocalcemia e osteonecrose de mandíbula. O benefício econômico também foi expressivo, com redução superior a 50% dos custos relacionados ao medicamento. 

O REDUSE preenche uma importante lacuna de evidência. Embora estudos prévios já tivessem demonstrado a segurança do espaçamento do ácido zoledrônico, faltavam dados prospectivos robustos para o denosumabe, agente considerado atualmente o mais eficaz na prevenção de eventos esqueléticos em câncer de mama metastático. Diante desses dados, o esquema a cada 12 semanas estabelece-se como um novo padrão de tratamento, ao combinar manutenção de eficácia, menor toxicidade e redução substancial dos custos assistenciais.

Algumas perguntas seguem em aberto. As taxas de eventos esqueléticos vêm diminuindo progressivamente ao longo do tempo, possivelmente em consequência do avanço em melhores terapias sistêmicas. Será mesmo que todos os pacientes ainda necessitam de tratamento prolongado com agentes modificadores ósseos? Existiriam subgrupos nos quais o início poderia ser retardado ou até mesmo evitado? A duração ideal da terapia também permanece uma questão não respondida. 

Mais do que um estudo de descalonamento, o REDUSE representa um bom exemplo de inovação centrada no paciente. Ao reduzir visitas hospitalares, toxicidade, custos e carga de tratamento sem comprometer a proteção óssea, o estudo demonstra que, de fato, às vezes menos pode realmente ser mais.

Subanálise do DESTINY-Breast09: a profundidade de resposta importa?

Abstract 1021: A DESTINY-Breast09 analysis of treatment duration and clinical outcomes by best response to trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + pertuzumab (P)

O DESTINY-Breast09 elevou o patamar de eficácia na primeira linha do câncer de mama HER2-positivo metastático, demonstrando superioridade significativa de T-DXd + pertuzumabe em relação ao tradicional esquema THP. Entretanto, ainda temos mais perguntas que respostas. Qual é a melhor duração do tratamento? Após resposta máxima? A magnitude de resposta se correlaciona com desfechos de longo prazo?

Para testar essa hipótese, uma análise exploratória do DESTINY-Breast09 avaliou a associação entre profundidade de resposta e resultados clínicos. Entre os pacientes tratados com T-DXd + P, mais da metade (53%) atingiu resposta completa (CR) ou resposta parcial “profunda”, definida como redução tumoral ≥80% (“deep PR”). Nesses subgrupos, chamam a atenção os desfechos de sobrevida. As taxas de PFS em 24 meses foram de 85% para pacientes com CR e 80% para aqueles com deep PR, contrastando com 64% nos pacientes com respostas menos profundas (<80%). Além disso, esses indivíduos permaneceram mais tempo em tratamento, com respostas mais duradouras. 

Outro achado relevante foi a dinâmica temporal das respostas. Enquanto respostas parciais convencionais frequentemente foram observadas nos primeiros meses de tratamento, a obtenção de respostas profundas foi gradual, com cerca de 80% dos pacientes alcançando sua máxima redução tumoral apenas após dois anos de seguimento. Esses dados sugerem que a manutenção do tratamento ao longo do tempo pode ser fundamental para maximizar seu benefício clínico. Com isso, temos uma perspectiva valiosa sobre a história natural dos pacientes tratados com T-DXd + P e retomamos um relevante conceito para o oncologista mamário: responder profundamente pode ser um importante determinante de benefício duradouro. 

Do ponto de vista de segurança, não foram observados novos sinais de toxicidade. As taxas ajustadas por exposição de eventos adversos graves permaneceram semelhantes entre os diferentes grupos de resposta, sugerindo que respostas mais profundas não foram obtidas às custas de maior toxicidade cumulativa. 

Entretanto, algumas limitações precisam ser levantadas. Trata-se de uma análise exploratória e post-hoc, sem poder estatístico para comparações formais entre subgrupos. Ademais, a profundidade de resposta pode representar mais um marcador prognóstico de sensibilidade biológica ao tratamento do que um fator causal diretamente responsável pelos melhores desfechos. Por fim, nosso objetivo final é tratar pacientes para que vivam mais e melhor, e não para que seus tumores atinjam resposta máxima.

Avaliador Científico:

Dr. Pedro José Galvão Freire

Oncologista clínico pelo ICESP/HCFMUSP

Oncologista clínico na Oncologia D’Or Recife/PE – Grupo da Mama

Membro do ⁠Comitê de Comunicação do GBECAM

Título de Especialista em Oncologia Clínica pela SBOC/AMB

Instagram: @pedrofreire.oncologia

Cidade de atuação: Recife/PE