Resumo do artigo:
O estudo eNRGy avaliou a eficácia do anticorpo biespecífico zenocutuzumabe (anti-HER2 e HER3) em tumores sólidos avançados positivos para fusão NRG1. A maioria da população do estudo correspondeu a câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) e câncer de pâncreas.
É um estudo de fase 2, internacional, tipo basket, que recrutou pacientes acima de 18 anos com tumores sólidos avançados com progressão ou intolerantes às terapias padrão. A fusão NRG1 foi testada mediante sequenciamento de nova geração (NGS) com análise de DNA e RNA. Era permitido o uso prévio de terapias anti-HER2, porém não terapia prévia anti-HER3. A dose de zenocutuzumabe usada foi de 750 mg EV a cada 2 semanas até progressão de doença ou toxicidade limitante.
O desfecho primário era a taxa de resposta objetiva (ORR) segundo os critérios do RECIST versão 1.1. O valor pré-estabelecido para considerar o tratamento eficaz foi uma ORR>20%. Os objetivos secundários incluíram duração de resposta (DOR), sobrevida livre de progressão (PFS) avaliada pelo investigador e pelo comitê central e análise de segurança e eventos adversos.
Um total de 204 pacientes testaram positivo para a fusão NRG1 no screening inicial. Segundo os critérios de elegibilidade, 46 foram excluídos e a análise de eficácia foi realizada com 158 pacientes. Foram contabilizando 10 tipos tumorais, os 2 mais frequentes foram CPNPC (94 casos) e câncer de pâncreas (36 casos). A idade mediana foi de 61 anos e 60% da população era feminina. A média de linhas prévias foi de 2.
A maioria das fusões NRG1 foram detectadas na análise RNA (86%) contabilizando 39 parceiros de fusão, sendo os mais frequentes CD74 e SLC3A2 (pulmão) e ATP1B1 (pâncreas).
A taxa de resposta nos 158 pacientes incluídos na análise de eficácia foi de 30% pela análise de investigador (IC 95% 23-37) e 31% pelo comitê central (IC 95% 24-39). Com uma mediana de tempo de seguimento de 7,1 meses, a duração de resposta foi de 11,1 meses (investigador) e 11,5 meses (comitê central).
Analisando por tipo tumoral, a taxa de resposta no CPNPC foi de 29% (IC 95% 20-39) com uma mediana de DOR de 12,7 meses. No caso do câncer de pâncreas a taxa de resposta foi de 42% (IC95% 25-59) com uma mediana de DOR de 7,4 meses. Outros tipos tumorais incluídos no estudo que mostraram resposta foram: colangiocarcinoma (2 casos), câncer de mama, gástrico, colorretal e ovário (cada um com 1 caso).
Na população da análise de eficácia a PFS foi de 6,8 meses (IC 95% 5,3-7,5) sendo o mesmo valor observado no grupo de CPNPC. Por outro lado, no grupo de câncer de pâncreas a PFS foi de 9,2 meses (IC 95% 5,5-11,2). Não houve diferenças significativas na taxa de resposta entre os distintos parceiros da fusão NRG1 ou número de linhas de tratamento prévias.
Os eventos adversos grau 1 e 2 de interesse foram reações infusionais (14%) e queda assintomática de fração sistólica de ejeção de ventrículo esquerdo (2%). Os eventos adversos grau 3 e 4 relacionados ao tratamento foram anemia e diarreia (3 casos cada um) e pneumonite (5 casos). Somente 1 paciente descontinuou o tratamento devido a pneumonite grau 2. Foram reportados 9 pacientes com eventos adversos grau 5, nenhum deles relacionado à medicação.
O anticorpo biespecífico zenocutuzumabe (anti-Her2 e Her3) mostrou atividade antitumoral em tumores sólidos avançados previamente tratados e positivos para fusão NRG1, sendo notável a eficácia no grupo de CPNPC e câncer pancreático. O resultado do estudo valida a fusão NRG1 como alvo terapêutico acionável.
Comentário do avaliador científico:
A proteína produto da fusão do NRG1 se une ao receptor HER3 e potencializa sua heterodimerização com o receptor HER2 para ativar vias de proliferação celular. O estudo eNRGy mostrou a utilidade da fusão NRG1 como um novo alvo terapêutico na medicina de precisão. Lembrando que fusões gênicas no geral são maiormente encontradas na análise de RNA, que é um dos maiores desafios técnicos do NGS. Na prática clínica, fusões de diversos genes não são detectadas por motivos técnicos do teste de NGS.
Focando nos 2 grupos destaque do estudo, a data suplementar indica que a maioria das fusões NRG1 foram encontradas no CPNPC com características mucinosas. O tipo mucinoso é considerado um tipo raro de CPNPC e apresenta uma baixa sensibilidade aos tratamentos de quimioterapia e imunoterapia. Dessa forma, a fusão NRG1 representa uma nova opção terapêutica em uma população que previamente era considerada “sem alvos”.
No grupo de câncer de pâncreas a fusão NRG1 foi detectada nos casos KRAS selvagem, que embora sejam uma minoria (10%) de todos os cânceres pancreáticos, representa uma opção de terapia alvo com taxa de resposta razoável em uma doença com alta mortalidade e limitadas opções de tratamento.
Citação:
Schram AM, Goto K, Kim DW, Macarulla T, Hollebecque A, O’Reilly EM, et al. Efficacy of Zenocutuzumab in NRG1 Fusion-Positive Cancer. N Engl J Med. 2025 Feb 6;392(6):566-576. doi: 10.1056/NEJMoa2405008.
Avaliador científico:
Dr. Marcelo Porfírio Sunagua Aruquipa
Oncologista clínico pelo A.C.Camargo Cancer Center – São Paulo/SP
Oncologista clínico no Oncoclínicas e Hospital Municipal Vila Santa Catarina – São Paulo/SP
Observership no Centre Leon Berard – Lyon/França
Fellowship em Oncologia Gastrointestinal pelo Instituto Oncoclínicas
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