Título em inglês:
Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Cisplatin-Eligible Bladder Cancer
Título em português:
Enfortumabe vedotina e pembrolizumabe em pacientes com câncer de bexiga elegíveis a cisplatina
Citação:
Galsky MD, Valderrama BP, Maruzzo M, Font A, Ciuleanu T, Chatzkel J, et al. KEYNOTE-B15/EV-304 Investigators. Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Cisplatin-Eligible Bladder Cancer. N Engl J Med. 2026 Jul 23;395(4):338-348. doi: 10.1056/NEJMoa2601486.
Resumo do artigo:
A quimioterapia neoadjuvante baseada em cisplatina seguida de cistectomia radical constitui o tratamento padrão para pacientes com câncer de bexiga músculo-invasivo elegíveis para cisplatina há cerca de duas décadas. Recentemente, estudos demonstraram benefício com a incorporação de imunoterapia ao tratamento perioperatório, seja em combinação com a quimioterapia neoadjuvante, seja como tratamento adjuvante em pacientes com doença residual após a cirurgia.
Nesse contexto, o estudo KEYNOTE-B15/EV-304 avaliou a eficácia e a segurança da estratégia perioperatória com enfortumabe vedotina e pembrolizumabe (EVP) em comparação com cisplatina e gemcitabina (CG). Trata-se de um estudo de fase III, multicêntrico, aberto e randomizado, que incluiu 808 pacientes com câncer de bexiga músculo-invasivo (T2-T4aN0M0 ou T1-T4aN1M0), com componente urotelial ≥50% e elegíveis para cistectomia radical e cisplatina. Os participantes foram randomizados (1:1) para receber quatro ciclos neoadjuvantes de EVP, seguidos de cistectomia radical e cinco ciclos de enfortumabe vedotina e treze de pembrolizumabe no período adjuvante, ou quatro ciclos de CG antes da cirurgia. O desfecho primário foi sobrevida livre de eventos (SLE), enquanto sobrevida global (SG) e resposta patológica completa constituíram os principais desfechos secundários. Durante a condução do estudo, uma emenda de protocolo passou a permitir nivolumabe adjuvante no braço controle quando clinicamente indicado, estratégia utilizada por aproximadamente 7% dos pacientes.
Após seguimento mediano de 33,6 meses, 86,7% dos pacientes tratados com EVP e 89,6% daqueles tratados com CG foram submetidos à cistectomia radical. Um evento de SLE ou óbito ocorreu em 87 pacientes (21,5%) no braço experimental e em 146 (36,2%) no braço controle. A SLE estimada em 24 meses foi de 79,4% versus 66,2%, respectivamente (HR 0,53; IC 95% 0,41–0,70; p < 0,001), enquanto a mediana de SLE não foi alcançada no braço experimental e foi de 48,5 meses no braço controle. Foram registrados 69 óbitos (17,0%) com EVP e 99 (24,6%) com CG, correspondendo a uma SG estimada em 24 meses de 86,9% e 81,3%, respectivamente (HR 0,65; IC 95% 0,48-0,89; p = 0,006). A resposta patológica completa foi observada em 55,8% dos pacientes tratados com EVP e em 32,5% daqueles tratados com CG (p < 0,001).
No braço experimental, 262 pacientes (64,7%) iniciaram o tratamento adjuvante, correspondendo a 74,6% daqueles submetidos à cistectomia, e 160 completaram os nove ciclos planejados de enfortumabe vedotina. Os principais motivos para não iniciar a terapia adjuvante foram eventos adversos (37 pacientes) e retirada do consentimento (30 pacientes). Entre os 89 pacientes operados que não iniciaram o tratamento adjuvante, 44 apresentaram resposta patológica completa.
A duração mediana do tratamento foi de 10,2 e 3,5 meses nos braços experimental e controle, respectivamente. Eventos adversos grau ≥3 (75,7% versus 67,2%) e eventos adversos graves (63,3% versus 48,0%) foram mais frequentes no braço experimental. Eventos adversos relacionados ao tratamento levaram à descontinuação de qualquer agente em 35,2% e 11,1% dos pacientes, respectivamente, principalmente por neuropatia periférica, pneumonite e rash no braço experimental, e por neutropenia no braço controle.
Comentário do avaliador científico:
Apesar do seguimento mediano relativamente curto, o KEYNOTE-B15/EV-304 demonstrou benefício consistente em SLE, SG e resposta patológica completa, com grande potencial para modificar a prática clínica.
Uma limitação importante do estudo é a impossibilidade de determinar a contribuição individual dos componentes neoadjuvante e adjuvante. Apenas 39% dos pacientes randomizados completaram o tratamento planejado com enfortumabe vedotina, e quase metade daqueles que não iniciaram a terapia adjuvante após a cistectomia apresentava resposta patológica completa. A adaptação do tratamento com base na resposta à neoadjuvância é uma estratégia desejável, porém, o desenho do estudo ainda não permite sua aplicação com segurança.
As elevadas taxas de resposta patológica completa também reforçam o interesse em estratégias de preservação vesical. Entretanto, sua implementação dependerá da validação de critérios de resposta clínica completa para selecionar pacientes candidatos à omissão da cistectomia.
Assim, o KEYNOTE-B15/EV-304 inaugura uma nova fase de investigação no tratamento perioperatório do câncer de bexiga, voltada à individualização da abordagem local e da terapia adjuvante.
Avaliador científico:
Dr. Miguel Zugman
Oncologista clínico pelo Einstein Hospital Israelita
Oncologista clínico no Einstein Hospital Israelita e no Hospital Heliópolis, além de pesquisador da Academic Research Organization (ARO-Einstein)
Fellowship em pesquisa clínica e translacional em oncologia geniturinária no City of Hope Comprehensive Cancer Center (EUA)
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