Estudo VIKTORIA-1 de gedatolisib mais fulvestranto com ou sem palbociclibe no Câncer de Mama Avançado Receptor Hormonal Positivo/HER2-Negativo/PIK3CA Selvagem.

Título em inglês:

VIKTORIA-1 Trial of Gedatolisib Plus Fulvestrant With or Without Palbociclib in Hormone Receptor–Positive/HER2–/PIK3CA Wild-Type Advanced Breast Cancer

Título em português:

Estudo VIKTORIA-1 de gedatolisib mais fulvestranto com ou sem palbociclibe no Câncer de Mama Avançado Receptor Hormonal Positivo/HER2-Negativo/PIK3CA Selvagem.

Citação:

Hurvitz SA, Layman RM, Curigliano G, André F, Cristofanilli M, Kim SB, et al. VIKTORIA-1 Study Group. VIKTORIA-1 Trial of Gedatolisib Plus Fulvestrant With or Without Palbociclib in Hormone Receptor-Positive/HER2-/PIK3CA Wild-Type Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2026 Apr 20;44(12):1108-1119. doi: 10.1200/JCO-25-02643.

Resumo do artigo:

O VIKTORIA-1 é um ensaio clínico de fase III, multicêntrico, aberto, dividido em duas partes definidas pelo status de PIK3CA tumoral, avaliado centralmente por PCR em tecido ou plasma. Pacientes com câncer de mama avançado RH+/HER2- com progressão durante ou após inibidor de CDK4/6 e inibidor de aromatase não esteroidal foram alocadas para o Estudo 1 (PIK3CA selvagem) ou Estudo 2 (PIK3CA mutado). Alterações em PTEN, AKT1 e outros genes da via PI3K/AKT/mTOR (PAM) não foram critérios de exclusão. Esta publicação apresenta os resultados do Estudo 1, que testou a hipótese de que o bloqueio abrangente da via PAM com gedatolisib – um inibidor multialvo das quatro isoformas da classe I de PI3K e de mTORC1/2 – é capaz de superar a resistência à terapia endócrina e aos inibidores de CDK4/6 mesmo em tumores sem mutação ativadora em PIK3CA. Os dados do Estudo 2 ainda não estão disponíveis.

A população do Estudo 1 consistiu em 392 pacientes randomizadas na proporção 1:1:1 para receber terapia tripla (gedatolisib, palbociclibe e fulvestranto); terapia dupla (gedatolisib e fulvestranto); ou fulvestranto em monoterapia. As drogas foram administradas da seguinte forma: gedatolisib 180 mg via intravenosa semanalmente por 3 semanas (dias 1, 8 e 15) com uma semana de intervalo; palbociclibe 125 mg por via oral diariamente por 21 dias seguido de 7 dias de intervalo; e fulvestranto 500 mg intramuscular a cada 2 semanas no primeiro ciclo e depois mensalmente. O uso profilático de bochechos contendo corticosteroides era obrigatório, assim como anti-histamínicos orais. O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada por revisão central cega independente, em testagem hierárquica entre os braços experimentais e o controle. O seguimento mediano foi de 10,1 meses. As características basais foram bem equilibradas, destacando-se a idade mediana das pacientes de 56 anos e alta prevalência de metástases viscerais (80,4%).

Os resultados mostraram um benefício estatística e clinicamente significativo para as combinações contendo gedatolisib. A SLP mediana foi de 9,3 meses com a terapia tripla versus 2,0 meses no grupo fulvestranto em monoterapia (HR 0,24; IC 95% 0,17-0,35; p<0,001). No grupo de gedatolisib e fulvestranto, a SLP mediana foi de 7,4 meses (HR 0,33; IC 95% 0,24-0,48; p<0,001). O benefício foi consistente em todos os subgrupos clínicos. Pacientes pré e perimenopausa apresentaram uma SLP mediana de 11,1 meses com a terapia tripla, em comparação com 1,8 meses com fulvestranto apenas. A taxa de resposta objetiva foi de 31,5% com o uso das três medicações em associação, 28,3% no combo duplo e 1,0% no grupo fulvestranto. Resultados interinos de sobrevida global mostraram tendências numéricas favoráveis aos braços experimentais, embora os dados ainda sejam imaturos.

O perfil de segurança foi previsível, uma vez que os efeitos colaterais observados na combinação corresponderam exatamente aos perfis já conhecidos de cada medicamento isoladamente, sem o surgimento de novas toxicidades inesperadas. No grupo da terapia tripla, as toxicidades grau 3 ou superior mais frequentes foram neutropenia (62,3%) e estomatite (19,2%). A incidência de hiperglicemia, comum em outros inibidores da mesma via, foi baixa (2,3% grau 3), sendo que a taxa de descontinuação foi de 2,3%. O uso profilático de bochechos com esteroides reduziu a gravidade da estomatite. Desse modo, o gedatolisib em adição ao fulvestranto reduziu drasticamente o risco de progressão, validando a via do PI3K/AKT/mTOR como alvo crucial mesmo em tumores PIK3CA selvagens.

Comentário do avaliador científico:

Após a falha aos inibidores de CDK4/6, o cenário de terapia endócrina subsequente no câncer de mama avançado RH+/HER2- é dominado por terapias restritas a subgrupos com biomarcadores específicos (PIK3CA, AKT1, PTEN, ESR1). O VIKTORIA-1 parece abrir a possibilidade de associar uma terapia-alvo à terapia endócrina para as pacientes com PIK3CA selvagem, que até então tinham como opção apenas o everolimo.

A magnitude do benefício em SLP com a terapia tripla (HR 0,24) é, segundo os autores, a maior já reportada em estudo de fase III contemporâneo nesta população, sugerindo que a inibição simultânea de PI3K e mTOR é capaz de restaurar a sensibilidade às terapias prévias.

O diferencial positivo desta medicação parece ser a tolerabilidade. O gedatolisib demonstrou taxas de hiperglicemia e de descontinuação muito inferiores a outros inibidores da via. Contudo, o manejo rigoroso da estomatite continua sendo essencial na prática clínica, e a posologia endovenosa semanal é pouco conveniente.

O VIKTORIA-1 valida a via PI3K/AKT/mTOR como acionável também em tumores PIK3CA selvagens – um diferencial em relação a alpelisibe, capivasertibe e inavolisibe, cujo benefício é restrito a subgrupos selecionados por biomarcador. Aguardam-se os dados de SG maduros e os resultados do VIKTORIA-1 Estudo 2 (PIK3CA-mutado) e do VIKTORIA-2 (primeira linha).

Avaliador científico:

Dr. Adriel Barbi Braz

Oncologista clínico pelo HC-UFPR

Oncologista clínico no Hospital Municipal São José e na Onco Clínica Jaraguá

Título de especialista em Oncologia Clínica pela SBOC

Instagram: @adriel.oncologista

Cidade de atuação: Jaraguá do Sul/SC