Análise de longo prazo do GeparNuevo: imunoterapia neoadjuvante no CMTN

Título em inglês:

Durvalumab in Combination With Neoadjuvant Chemotherapy in Early Triple-Negative Breast Cancer: Long-Term Analysis From the GeparNuevo Trial

Título em português:

Durvalumabe em combinação com quimioterapia neoadjuvante no câncer de mama triplo-negativo inicial: análise de longo prazo do estudo GeparNuevo

Citação:

Loibl S, Untch M, Huober J, Schaser V, Braun M, Denkert C, et al. Durvalumab in Combination With Neoadjuvant Chemotherapy in Early Triple-Negative Breast Cancer: Long-Term Analysis From the GeparNuevo Trial. J Clin Oncol. 2026 Apr 20:JCO2502311. doi: 10.1200/JCO-25-02311.

Resumo do artigo:

O estudo GeparNuevo avaliou a adição de durvalumabe à quimioterapia neoadjuvante em pacientes com câncer de mama triplo-negativo (CMTN) inicial. Foi um estudo clínico de fase 2, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, em pacientes com doença cT1b-cT4a-d. O racional era testar se o bloqueio de PD-L1, associado à quimioterapia pré-operatória, poderia aumentar a resposta patológica completa (pCR) e modificar desfechos de longo prazo. O desenho merece destaque por dois aspectos: não houve uso de carboplatina e o durvalumabe não foi mantido após a cirurgia.

Entre junho de 2016 e outubro de 2017, 174 pacientes foram randomizadas; 88 iniciaram tratamento no braço durvalumabe e 86 no braço placebo. O esquema incluiu durvalumabe 1,5 g ou placebo a cada 4 semanas, associado a nab-paclitaxel 125 mg/m² semanal por 12 semanas, seguido de epirrubicina 90 mg/m² e ciclofosfamida 600 mg/m² dose densa por quatro ciclos, antes da cirurgia. A randomização foi estratificada pelos linfócitos infiltrantes tumorais estromais (sTILs) basais: baixos (0%-10%), intermediários (11%-59%) ou altos (60%-100%).

A idade mediana foi de 49,5 anos. Cerca de 65% da população apresentava doença em estágio IIA ou superior, 31,4% tinham linfonodos clinicamente positivos e 83,3% apresentavam tumores grau 3. O Ki-67 era superior a 20% em 93,1% dos casos. Entre as pacientes com avaliação disponível, 87,3% eram PD-L1 positivas. Quanto aos sTILs basais, 37,9% apresentavam infiltração baixa, 47,7% intermediária e 14,4% alta.

O desfecho primário foi pCR, definida como ypT0 ypN0. Na análise inicial, a taxa de pCR foi numericamente maior com durvalumabe, 53,4% versus 44,2% com placebo, mas sem significância estatística (p = 0,287). Assim, do ponto de vista formal, o estudo não atingiu seu objetivo primário. A relevância do GeparNuevo, entretanto, tornou-se mais clara com a maturidade do seguimento.

Com seguimento mediano de 86,4 meses, o durvalumabe demonstrou melhora significativa nos principais desfechos de tempo até evento. A sobrevida livre de doença invasiva (SLDi) em 7 anos foi de 73,7% com durvalumabe e 60,7% com placebo, com HR 0,56; IC 95% 0,32–0,99; p = 0,043. A sobrevida livre de doença à distância (SLDD) em 7 anos foi de 81,6% versus 62,9%, com HR 0,41; IC 95% 0,21–0,80; p = 0,007. Para sobrevida global (SG), as taxas em 7 anos foram de 91,6% e 74,7%, respectivamente, com HR 0,33; IC 95% 0,14–0,79; p = 0,009.

Nas análises exploratórias, o benefício em SLDi foi mais evidente nas pacientes com envolvimento linfonodal ao diagnóstico, com HR 0,33; IC 95% 0,144–0,771; p = 0,010; p de interação = 0,045. Esse achado, porém, não se confirmou de forma consistente para SLDD e SG. Entre as pacientes sem pCR, os sTILs na doença residual foram avaliáveis em 39 de 71 casos; nesse subgrupo, a SLDi em 7 anos foi de 92,3% quando os sTILs eram >10%, versus 51,4% quando ≤10%.

Os autores concluem que a adição de durvalumabe à quimioterapia neoadjuvante dose-densa, sem manutenção adjuvante, melhorou os desfechos de sobrevida de longo prazo, independentemente do grau de resposta patológica, e que esses resultados reforçam a necessidade de reavaliar a continuação adjuvante do bloqueio de checkpoint imunológico no câncer de mama triplo-negativo inicial.

Comentário da avaliadora científica:

O GeparNuevo, apesar de pequeno, é difícil de ignorar. Embora de fase 2 e negativo para pCR, apresenta seguimento maduro e benefício consistente em SLDi, SLDD e SG com durvalumabe neoadjuvante, sem carboplatina e sem manutenção adjuvante.

Na prática, não substitui o KEYNOTE-522, que segue como evidência fase 3 mais robusta para CMTN estágio II-III, com pembrolizumabe sendo adicionado à neoadjuvância e mantido na adjuvância. Ainda assim, reabre-se uma questão: qual é a contribuição real da fase adjuvante?

Os dados com atezolizumabe também contribuem para a discussão. O IMpassion031, que lançou mão de uma estratégia perioperatória, aumentou pCR e sugeriu benefício em sobrevida. Por outro lado, o IMpassion030 avaliou imunoterapia apenas após a cirurgia primária (adjuvante) e não demonstrou benefício em SLDi. O GeparDouze, também perioperatório e com carboplatina, aumentou pCR, mas sem ganho significativo em sobrevida livre de eventos. Esses dados indicam que o benefício no CMTN inicial não depende só da adição de imunoterapia em si. O momento de introdução, a molécula utilizada, o backbone quimioterápico e a biologia tumoral parecem influenciar os desfechos de forma importante. O desafio futuro, portanto, é integrar biomarcadores, como TILs e ctDNA, com fatores clínico-patológicos, para definir uma população que pode ser seguramente poupada da imunoterapia pós-operatória.

Avaliadora científica:

Dra. Hádila da Silva Veras Sousa

Oncologista clínica pelo Hospital das Clínicas – UNICAMP – Campinas/SP

Oncologista clínica no Hospital Madre Theodora – Campinas/SP e na UNACON – Americana/SP

Título de especialista em Oncologia Clínica pela SBOC/AMB

Mestre em Ciências pela Faculdade de Ciências Médicas – UNICAMP

Instagram: @hadila.veras

Cidade de atuação: Campinas e Americana /SP