CheckMate 73L: sem benefício em intensificar a imunoterapia no CPNPC estágio III

Título em inglês:

Nivolumab plus chemoradiotherapy followed by nivolumab with or without ipilimumab for untreated locally advanced stage III NSCLC: a randomized phase 3 trial

Título em português:

Nivolumabe mais quimiorradioterapia seguido de nivolumabe com ou sem ipilimumabe para CPNPC localmente avançado estágio III não tratado: um ensaio randomizado de fase 3

Citação:

Peters S, Tan DSW, Gerber DE, Urbanic J, Ramalingam S, Yu J, et al. Nivolumab plus chemoradiotherapy followed by nivolumab with or without ipilimumab for untreated locally advanced stage III NSCLC: a randomized phase 3 trial. Nat Cancer. 2026 May 13. doi: 10.1038/s43018-026-01161-y.

Resumo do artigo:

O estudo CheckMate 73L avaliou o uso de nivolumabe concomitante à quimiorradioterapia (QRT) seguido de consolidação com nivolumabe associado ou não a ipilimumabe em pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) estágio III irressecável. Antecipar a imunoterapia para a fase concomitante à QRT e/ou intensificar a consolidação com anti-CTLA-4 não melhorou a sobrevida livre de progressão (SLP) em comparação com o braço controle (durvalumabe), além de aumentar a incidência de pneumonite.

O CheckMate 73L é um estudo clínico fase 3, randomizado, aberto, multicêntrico, conduzido em 159 centros de 26 países. Os 925 pacientes foram randomizados 1:1:1 em três braços: os dois braços experimentais receberam QRT associada a nivolumabe seguido de consolidação com nivolumabe e ipilimumabe (braço A) ou nivolumabe em monoterapia (braço B) por até 1 ano. O braço C era o braço controle, que recebeu QRT seguido de durvalumabe de consolidação, aos moldes do estudo PACIFIC. Foram elegíveis pacientes com EC III, virgens de tratamento, não candidatos à ressecção, com ECOG 0-1, que fossem negativos para mutação do EGFR, translocação do ALK ou rearranjo de ROS1 e tivessem função pulmonar adequada. A expressão de PD-L1 era conhecida em mais de 90% da amostra.

Durante a fase de QRT, todos receberam quimioterapia baseada em platina guiada pela histologia, associada a radioterapia com técnica 3D, IMRT ou VMAT, 2 Gy por fração, em dose total de 60-66 Gy ao longo de 30-33 frações. Os pacientes foram estratificados por idade (<65 anos ou ≥65 anos), estadiamento (IIIA versus IIIB versus IIIC) e expressão de PD-L1 (≥1% versus <1% versus não avaliável ou indeterminado).

O desfecho primário foi SLP por revisão central independente cega, comparando o braço A com o braço C. Após um acompanhamento mediano de 30,5 meses, não houve diferença estatisticamente significativa de SLP no braço nivolumabe mais ipilimumabe versus braço durvalumabe (HR 0,95, IC 96% 0,77–1,19; p = 0,65). A sobrevida global era um desfecho secundário sujeito a teste estatístico hierárquico, e, por isso, não foi formalmente testada, já que o desfecho primário não atingiu significância estatística. 

A análise exploratória por subgrupos também não demonstrou melhora consistente de SLP com nivolumabe mais ipilimumabe em comparação com durvalumabe, observando-se apenas uma tendência numérica para melhora da SLP naqueles com PD-L1 ≥ 50%. Com relação a outros desfechos, as taxas de resposta objetiva (68% versus 72% versus 64%) e a mediana da duração da resposta (25,1 meses versus 31,1 meses versus 25,2 meses) também foram semelhantes entre os braços.

Além disso, a intensificação da QRT com nivolumabe e/ou da consolidação com dupla de imunoterapia resultou em aumento de pneumonite. As causas mais comuns para interrupção do tratamento durante a fase de consolidação foram progressão da doença (19%, 23% e 24%, respectivamente) e toxicidade (20%, 14% e 8%, respectivamente), sendo a pneumonite o evento adverso relacionado ao tratamento mais comum que levou à interrupção nos grupos de nivolumabe mais ipilimumabe (6%) e nivolumabe isolado (5%). Houve 22 mortes relacionadas ao tratamento (10 no braço nivolumabe/ipilimumabe; 11 no braço nivolumabe e 1 no braço durvalumabe), das quais 15 foram atribuídas à pneumonite. Aproximadamente 80% dos pacientes chegaram a receber alguma consolidação, mas menos da metade completou QRT + consolidação.

Comentário da avaliadora científica:

O estudo aborda uma questão clínica relevante no tratamento do NSCLC EC III irressecável: como melhorar os resultados além do padrão de tratamento estabelecido pelo PACIFIC, já que mais de 50% desses pacientes apresentam progressão da doença ou morte dentro de 18 meses e a SG em 5 anos é menor que 50%. Acredita-se que a QRT estimule a imunidade antitumoral e aumente a expressão de PD-L1, justificando a combinação de inibidores de checkpoint imunológico com QRT.

Apesar do racional plausível, ele não se traduziu em benefício clínico neste estudo. A razão permanece incerta. Uma possível explicação é que a imunoterapia pode ser mais eficaz após a QRT na presença de doença residual mínima.

Um ponto metodológico relevante é que os pacientes foram randomizados antes da QRT, diferentemente do PACIFIC, no qual a randomização ocorria após QRT sem progressão, o que limita comparações diretas entre os estudos. Além disso, a baixa proporção de pacientes que completou QRT e consolidação reforça a dificuldade de intensificar tratamento nessa população.

Dessa forma, a QRT seguida de terapia de consolidação com durvalumabe segue como padrão de tratamento para CPNPC EC III irressecável, aos moldes do estudo PACIFIC. Não se deve antecipar imunoterapia para a fase concomitante à QRT fora de estudo clínico, especialmente pelo risco de toxicidade pulmonar.

Avaliadora científica:

Dra. Thayná Araújo Freire da Igreja

Oncologista clínica pelo Instituto do Câncer do Ceará (ICC)

Oncologista no Centro Regional Integrado de Oncologia (CRIO) e Santa Casa de Misericórdia de Sobral (SCMS)

Título de Especialista em Oncologia Clínica pela SBOC/AMB

Instagram: @drathaynaigreja

Cidade de atuação: Fortaleza e Sobral/CE