Terapia de combinação tripla neoadjuvante com ipilimumabe, nivolumabe e relatlimabe (INR) em melanoma de alto risco ressecável: estudo de fase II

SBOC Review – Edição especial pós-ASCO 2026
Atualizações em Neoplasias Cutâneas

Abstract 9501: A phase II study of neoadjuvant ipilimumab-nivolumab-relatlimab (INR) combination immunotherapy in high-risk resectable melanoma

Este estudo fase 2, conduzido no Moffit Cancer Center, avaliou a combinação tripla de inibidores de checkpoint imunológico, com ipilimumabe (anti-CTLA4), nivolumabe (anti-PD1) e relatlimabe (anti-LAG3) no cenário neoadjuvante em pacientes com melanoma ressecável de alto risco. A hipótese é que a combinação poderia levar a um aumento da taxa de resposta patológica maior (MPR), reduzindo a necessidade de tratamento adjuvante.

Foram incluídos 20 pacientes com melanoma cutâneo ou de primário desconhecido nos estádios clínicos IIIB a IIID (AJCC 8ª edição), com mediana de idade de 65 anos. O esquema neoadjuvante consistiu em ipilimumabe 1 mg/kg (em dose única) combinado a nivolumabe 480 mg e a relatlimabe 160 mg a cada 4 semanas por 2 ciclos, seguido de cirurgia definitiva. O desfecho primário foi a taxa de MPR, definida como resposta patológica completa (pCR; 0% de tumor viável) ou quase-pCR (< 10% de tumor viável). Pacientes que não atingiram MPR receberam terapia adjuvante com 11 ciclos de nivolumabe/relatlimabe adjuvantes.

Entre os 16 pacientes que chegaram à cirurgia, a taxa de pCR foi de 63% (10/16; IC95% 38,6–81,5) e a taxa de MPR foi de 69% (11/16; IC95% 44,4–85,8). Nenhum dos pacientes com MPR recebeu tratamento adjuvante. Com seguimento mediano de 9,8 meses, ainda não se observou nenhuma recidiva.

Entre os 19 pacientes que iniciaram o tratamento, 5 (26%) apresentaram eventos adversos de graus ≥3, incluindo colite, encefalite, cefaleia, hiperglicemia e rash. Um paciente faleceu antes da cirurgia por conta de miocardite imunomediada. Do ponto de vista radiológico, entre os 18 pacientes avaliáveis, 13 (72%) apresentaram resposta parcial, quatro apresentaram doença estável, e um apresentou progressão.

Os resultados do estudo são encorajadores, com taxas de pCR de 63% e MPR de 69% entre os pacientes que chegaram à cirurgia, sendo comparáveis às observadas nos estudos de referência no cenário neoadjuvante do melanoma estádio III, como o SWOG S1801 (MPR 53%) e o NADINA (MPR 59%). No entanto, com seguimento mediano de apenas 9,8 meses e apenas 16 pacientes avaliados cirurgicamente, ainda é cedo para concluir sobre o benefício clínico em longo prazo. O evento de toxicidade grau 5 por miocardite reforça a necessidade de criteriosa seleção de pacientes, e estudos de biomarcadores em andamento podem ajudar a identificar quem realmente se beneficia dessa intensificação terapêutica.

Estudo de fase II de nivolumabe associado a relatlimabe como terapia neoadjuvante em melanoma cutâneo de alto risco estádio II: NeoReNi II

Abstract 9502: A phase 2 study of neoadjuvant nivolumab (nivo) + relatlimab (rela) in high-risk stage II cutaneous melanoma (NeoReNi)

O NeoReNi II foi um estudo de fase 2 prospectivo, conduzido pelo Melanoma Institute Australia, que avaliou a viabilidade e a eficácia da imunoterapia neoadjuvante com nivolumabe e relatlimabe em pacientes com melanoma cutâneo ressecável de alto risco nos estádios IIA, IIB e IIC. Pacientes com melanoma estádio II correspondem a aproximadamente 50% dos casos de doença metastática, e o uso de imunoterapia neoadjuvante, já incorporado ao estádio III, ainda não havia sido explorado nessa população.

Foram recrutados 20 pacientes entre outubro de 2023 e outubro de 2025, com mediana de idade de 67 anos. Os critérios de inclusão exigiam doença macroscópica residual confirmada por biópsia parcial; pacientes com estádio IIA foram incluídos mediante risco de recidiva em 5 anos de pelo menos 20%, calculado pela ferramenta Stage II Risk Calculator. O esquema consistiu em duas doses de nivolumabe 480 mg e relatlimabe 160 mg, seguidas de excisão local ampla com biópsia do linfonodo sentinela na semana 6. Pacientes sem MPR receberam 11 ciclos adicionais de nivolumabe e relatlimabe adjuvante. O desfecho primário foi a taxa de pCR no tumor primário.

A taxa de pCR foi de 60% (12/20 pacientes), com uma quase-pCR adicional e seis pacientes sem resposta patológica (pNR). Em relação à segurança, todos os pacientes apresentaram eventos adversos grau 1 ou 2, sendo fadiga (55%), rash (40%) e artralgia (25%) os mais frequentes. Três pacientes (15%) apresentaram eventos grau 3 (insuficiência adrenal secundária, nefrite e pneumonite), sem eventos grau 4 ou 5 reportados. Dois pacientes com pNR no primário tiveram BLS positiva e um paciente com pCR apresentou fibrose focal no linfonodo sentinela, sugestiva de efeito do tratamento. No momento de análise dos dados, 2 pacientes haviam apresentado recidiva (ambos com pNR) e 1 foi a óbito por melanoma.

O NeoReNi II demonstra que a abordagem neoadjuvante com bloqueio de PD-1 e de LAG3 é factível e induz altas taxas de resposta patológica no melanoma estádio II, merecendo estudos adicionais. Vale destacar que esta estratégia exige alinhamento com a equipe cirúrgica, já que é necessário fazer biópsia apenas parcial, preservando doença macroscópica residual para avaliação de resposta. Cabe ainda questionar se, nos pacientes sem MPR, a manutenção da dupla combinação nivolumabe/relatlimabe no cenário adjuvante é de fato necessária, ou se nivolumabe isolado seria suficiente, com potencial redução de toxicidade.

Cemiplimabe neoadjuvante em carcinoma basocelular de cabeça e pescoço sem tratamento prévio com inibidores de Hedgehog: estudo de fase II

Abstract 9515: A phase II study of neoadjuvant cemiplimab in hedgehog inhibitor (HHI)–naive basal cell carcinoma of the head and neck

O carcinoma basocelular localmente avançado de cabeça e pescoço (BCCHN) é uma neoplasia com potencial de morbidade cirúrgica significativa. Este estudo de fase II, prospectivo, multicêntrico e não randomizado, avaliou o papel do cemiplimabe, um anticorpo anti-PD1, como terapia neoadjuvante em pacientes virgens de inibidores de Hedgehog (IHH), com foco na preservação funcional de órgãos.

Entre agosto de 2023 e setembro de 2025, 33 pacientes foram recrutados, com idades entre 40 e 89 anos. Os locais de doença incluíram pálpebra (n = 17), nariz (n = 5), couro cabeludo/bochecha (n = 5), órbita (n = 4), lábio (n = 1), nervo facial (n = 1) e ouvido (n = 1). Todos os pacientes incluídos tinham plano cirúrgico inicial que implicava comprometimento de órgão funcional. O esquema consistiu em 2 a 6 ciclos de cemiplimabe 350 mg a cada 21 dias, seguidos de ressecção cirúrgica ou biópsia. Pacientes com progressão ou doença estável com crescimento de 5-20% foram encaminhados para IHH ou cirurgia conforme o protocolo, enquanto aqueles com resposta completa seguiam com cirurgia ou biópsia direcionada. Os desfechos primários foram taxa de resposta objetiva (TRO) e taxa de controle de doença (TCD) pelos critérios RECIST v1.1.

Entre os 30 pacientes avaliáveis, a TRO foi de 66,7% e a TCD foi de 90,0%. Pela avaliação por RECIST, 1 paciente (3,3%) apresentou resposta completa, 19 (63,3%) resposta parcial, 7 (23,3%) doença estável e 3 (10,0%) progressão. A taxa de pCR foi de 26,7% (8/30). A TBC foi de 43,3%, com preservação de pálpebra (n = 7), nariz (n = 2), lábio (n = 1), ouvido (n = 1) e órbita (n = 1). Eventos adversos grau 1–2 ocorreram nos 20 pacientes avaliados para toxicidade, e apenas um (3,3%) apresentou evento adverso grau 3 (mialgia), sem eventos grau 4 ou 5.

Os resultados sugerem que o cemiplimabe neoadjuvante tem perfil de segurança aceitável e atividade clínica relevante no BCCHN virgem de inibidores de Hedgehog, com potencial de reduzir a extensão cirúrgica e de preservar órgãos funcionais em quase metade dos pacientes, embora o desenho não randomizado e o tamanho amostral limitem conclusões definitivas. Estudos adicionais com grupo controle e avaliação de qualidade de vida a longo prazo serão necessários para estabelecer o papel desta abordagem na prática clínica.

Imunoterapia adjuvante no carcinoma de células de Merkel ressecado: resultados atualizados do estudo STAMP e dados primários do estudo ADAM

Abstract LBA9505: Updated outcomes from STAMP: Surgically treated adjuvant Merkel cell carcinoma with pembrolizumab, a phase III trial—ECOG-ACRIN EA6174 / ADAM trial: A multicenter, randomized, double-blinded, placebo-controlled, phase 3 trial of adjuvant avelumab in patients with Merkel cell carcinoma and lymph node metastases

O carcinoma de células de Merkel (CCM) é uma neoplasia cutânea rara e agressiva, com alta taxa de recidiva após tratamento cirúrgico. O papel da imunoterapia adjuvante é incerto e, neste ano, a ASCO trouxe dados de dois ensaios randomizados de fase III nesse cenário: os estudos STAMP e ADAM.

O STAMP é o primeiro estudo de fase III de imunoterapia adjuvante no CCM ressecado. Randomizou 293 pacientes (estádios I a IIIB) em proporção 1:1 para pembrolizumabe 200 mg a cada 3 semanas por 17 ciclos ou tratamento padrão, com desfechos primários de sobrevida livre de recidiva (SLR) e sobrevida global (SG). Com seguimento mediano de 47 meses, a SLR foi numericamente superior com pembrolizumabe, sem atingir significância estatística (p = 0,10). A sobrevida livre de metástases à distância (SLMD) foi superior no braço de pembrolizumabe (p = 0,05); e o desfecho de SLR específica para CCM, excluindo mortes por outras causas, foi significativamente melhor com pembrolizumabe (HR 0,66; IC 90% 0,45–0,96; p = 0,032), com taxas em 1 e 2 anos de 84% e 77% no braço pembrolizumabe versus 73% e 67% no braço controle, respectivamente. O benefício evidenciado foi maior em pacientes que fizeram RT sequencial antes da randomização, nos quais pembrolizumabe melhorou SLR geral (p = 0,014), SLR doença-específica (p = 0,009) e SLMD (p = 0,004).

Por sua vez, o ADAM avaliou avelumabe adjuvante em pacientes com CCM e metástases linfonodais (estádio III), um grupo de alto risco, sem evidência radiológica de doença residual após tratamento local. Foram randomizados 100 pacientes em proporção 1:1 para avelumabe 800 mg ou placebo, com estratificação por status do tumor primário/linfonodal e uso de RT. O desfecho primário foi sobrevida livre de recorrência (SLR). Com seguimento mediano de 4,2 anos entre os pacientes livres de recidiva, as taxas cumulativas de recidiva no braço avelumabe versus placebo foram de 12,8% versus 40,4% em 1 ano e 21,3% versus 42,3% em 2 anos, com HR ajustado de 0,47 (IC 95% 0,23–0,94). O benefício em SLR mostrou tendência favorável ao braço do avelumabe (HR estratificado 0,61; IC 95% 0,32–1,16; p = 0,132; HR ajustado 0,54; IC95% 0,28–1,05; p = 0,069), sem atingir significância estatística formal. Não houve diferença relevante em SLMD ou sobrevida doença-específica até o momento.

Em resumo, tanto o STAMP como o ADAM encontraram tendência à redução de recidivas com o bloqueio de PD-(L)1, sem significância estatística. Dados de SG não foram reportados, e seguimento mais prolongado será necessário para avaliar o impacto da imunoterapia adjuvante na sobrevida dos pacientes com CCM.

Avaliadora científica:

Dra. Erika Bushatsky Andrade de Alencar

Oncologista clínica pelo Instituto Brasileiro de Controle do Câncer (IBCC) – São Paulo/SP

Phase 1 and 2 Clinical and Research Fellow na McGill University, Montreal/Canada

Instagram: @ebushatsky

Cidade de atuação: Montreal/Canada