COMMIT: vale a pena intensificar a 1ª linha em câncer colorretal metastático dMMR?

Título em inglês:

Colorectal Cancer Metastatic dMMR Immunotherapy (COMMIT) study: A randomized phase III study of atezolizumab (atezo) monotherapy versus mFOLFOX6/bevacizumab/atezo (FFX/bev) in the first-line treatment of patients (pts) with deficient DNA mismatch repair (dMMR) or microsatellite instability-high (MSI-H) metastatic colorectal cancer (mCRC) – NRG-GI004/SWOG-S1610

Título em português:

COMMIT: Um estudo de fase III randomizado de mFOLFOX6/bevacizumabe/atezolizumabe ou de atezolizumabe sozinho como tratamento de primeira linha de câncer colorretal metastático com deficiência de reparo de mismatch de DNA (dMMR) ou instabilidade de microssatélites (MSI-H) — NRG-GI004/SWOG-S1610

Citação:

Rocha Lima CMSP, Yothers G, George TJ, Hochster HS, Sanoff HK, Cohen DJ, et al. COMMIT: A Randomized Study of mFOLFOX6/Bevacizumab/Atezolizumab or Atezolizumab Alone as First-Line Treatment of Deficient DNA Mismatch Repair Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol. 2026 Jul 29:JCO2503052. doi: 10.1200/JCO-25-03052.

Resumo do artigo:

O COMMIT (NRG-GI004/SWOG-S1610) foi um estudo de fase III, aberto, publicado no Journal of Clinical Oncology, que avaliou se a adição de quimioterapia e de antiangiogênico ao bloqueio de PD-L1 melhora os desfechos em primeira linha do câncer colorretal metastático (CCRm) com deficiência de reparo de DNA (dMMR) ou alta instabilidade de microssatélites (MSI-H). Concebido inicialmente com três braços, o estudo fechou o braço de mFOLFOX6/bevacizumabe em junho de 2020.

Foram elegíveis adultos com câncer colorretal metastático dMMR (por imuno-histoquímica) ou MSI-H (por PCR ou sequenciamento de nova geração), aferidos localmente, sem quimioterapia prévia para doença metastática, com doença mensurável por RECIST 1.1 e ECOG 0-2. A randomização foi estratificada por status BRAF V600E, sítios de metástases (fígado exclusivo vs. fígado + extra-hepático) e quimioterapia adjuvante prévia. O braço experimental recebeu mFOLFOX6, bevacizumabe 5 mg/kg e atezolizumabe 840 mg a cada duas semanas; o braço controle recebeu atezolizumabe 840 mg a cada duas semanas. O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão (SLP) por intenção de tratar (ITT).

Entre novembro de 2017 e março de 2025, 102 pacientes foram randomizados, incluindo os 20 alocados ao braço de mFOLFOX6/bevacizumabe antes de seu fechamento. A análise apresentada compreende os 82 pacientes randomizados para atezolizumabe (n = 41) ou para combinação de quimioterapia com atezolizumabe e bevacizumabe (n = 41). O recrutamento foi suspenso em março de 2025 diante dos resultados do CheckMate 8HW. A idade mediana foi de 63,3 anos; 47,6% eram mulheres, 23,2% tinham mutação BRAF V600E, 81,7% tinham doença extra-hepática. O seguimento mediano foi de 46 meses.

A combinação reduziu o risco de progressão ou óbito (HR 0,42; IC 95% 0,22–0,80; p = 0,0068). A SLP mediana foi de 24,5 meses (IC 95% 10,1–não estimável) versus 5,3 meses (IC 95% 2,2–18,2), com taxas de SLP em 12 e 24 meses de 66,7% e 53,7% versus 35,1% e 31,6%. A taxa de resposta objetiva foi de 86,1% versus 46,0%, com resposta completa em 36,1% versus 18,9%. Progressão como melhor resposta ocorreu em 2,8% dos pacientes da combinação versus 32,4% da monoterapia, e a taxa de controle de doença em 12 meses foi de 64,7% versus 32,4% (p = 0,009). Não houve diferença em sobrevida global (HR 1,04; IC 95% 0,47–2,28; p = 0,90), com taxa em 24 meses de 67% em ambos os braços.

Eventos adversos de grau 3 ou superior, independentemente de atribuição, ocorreram em 82,9% dos pacientes da combinação versus 43,9% da monoterapia (34 vs. 18 pacientes), com maior frequência de neutropenia (26,8% vs. 0%), hipertensão (19,5% vs. 2,4%) e sepse (9,7% vs. 0%). Eventos imunomediados foram infrequentes e semelhantes entre os braços. Houve cinco eventos adversos de grau 5, um no braço de monoterapia e quatro no da combinação.

Os autores apontam como limitações o recrutamento lento em um cenário terapêutico em rápida transformação, o desenho aberto, a ausência de revisão radiológica central e de confirmação central do status dMMR/MSI-H, além do tamanho amostral insuficiente para as análises de subgrupo e para a comparação de sobrevida global. Concluem que a combinação de mFOLFOX6, bevacizumabe e atezolizumabe prolongou significativamente a SLP em relação ao atezolizumabe isolado, sem novos sinais de segurança.

Comentário da avaliadora científica:

O COMMIT aborda uma limitação importante da imunoterapia em monoterapia no CCRm dMMR/MSI-H: a progressão precoce de uma parcela expressiva dos pacientes, refletida pela queda inicial das curvas de sobrevida livre de progressão. O benefício da intensificação parece maior em indivíduos com pior prognóstico, incluindo aqueles com mutação BRAF V600E, ainda que em análises exploratórias. A taxa de resposta objetiva de 86,1% reforça o potencial da combinação de mFOLFOX6, bevacizumabe e atezolizumabe para pacientes com elevada carga tumoral, doença sintomática ou necessidade de resposta rápida.

Os resultados devem ser interpretados à luz da evolução recente do tratamento: o CheckMate 8HW consolidou a dupla imunoterapia como alternativa altamente eficaz. O COMMIT mostra que associar quimioterapia e antiangiogênico à imunoterapia reduz o risco de progressão precoce e aumenta a taxa de resposta, embora às custas de maior toxicidade e sem ganho de sobrevida global. Assim, seus achados sustentam reservar a intensificação para pacientes com doença biologicamente agressiva ou necessidade de controle tumoral imediato, enquanto aqueles com menor carga tumoral podem continuar sendo manejados com estratégias exclusivamente imunoterápicas.

Avaliadora científica:

Dra. Isabela de Lima Pinheiro

Oncologista clínica pela Pontifícia Universidade Católica de Campinas (PUC-Campinas)

Médica assistente no Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP)

MBA em Gestão e Inovação em Saúde pela PUC-RS

Membro titular da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica (SBOC), da American Society of Clinical Oncology (ASCO) e da European Society for Medical Oncology (ESMO)

Instagram: @isa_pinheiro

Cidade de atuação: São Paulo/SP