Apalutamida perioperatória em câncer de próstata localizado de alto risco

SBOC Review – Edição especial pós-ASCO 2026
Atualizações em Tumores Geniturinários

Abstract LBA1: Perioperative Apalutamide in High-Risk Localized Prostate Cancer

O estudo PROTEUS, apresentado na sessão presidencial da ASCO 2026, avaliou a intensificação hormonal perioperatória em pacientes com adenocarcinoma de próstata localizado de alto risco ou localmente avançado, candidatos à prostatectomia radical. Embora a cirurgia e a radioterapia associada à terapia de privação androgênica sejam potencialmente curativas, até 50% dos pacientes de alto risco submetidos à prostatectomia apresentam recorrência em cinco anos.

Neste estudo de fase 3, duplo-cego e controlado por placebo, 2.109 pacientes foram randomizados 1:1 para terapia de privação androgênica associada à apalutamida 240 mg/dia ou placebo. O tratamento foi administrado por seis ciclos neoadjuvantes e seis adjuvantes, a cada 28 dias, antes e após prostatectomia radical com linfadenectomia pélvica. Os desfechos primários foram resposta patológica completa ou doença residual mínima e sobrevida livre de metástases, avaliada por métodos convencionais ou PET-PSMA. Entre os desfechos secundários estavam sobrevida livre de eventos, tempo até tratamento subsequente, metástase à distância e segurança. As características basais estavam equilibradas nos dois grupos: mediana de idade de 66 anos, escore de Gleason ≥8 em 95,8%, estadiamento T3–T4 em 35,5%, doença linfonodal clínica em 12,3% e antígeno prostático específico mediano de 14,8 ng/mL.

Após seguimento mediano de 61,7 meses, resposta patológica completa ou doença residual mínima ocorreu em 8,9% com apalutamida versus 1,0% com placebo (odds ratio 10,17; intervalo de confiança de 95%: 5,27–19,64; p<0,001). Margens positivas ocorreram em 20,9% versus 42,7%. A sobrevida livre de metástases em cinco anos foi de 78,2% versus 73,5%, diferença absoluta de 4,7 pontos percentuais e com uma redução de 20% no risco de metástase ou morte (hazard ratio 0,80; IC de 95%: 0,67–0,96; p=0,02). A mediana de sobrevida livre de eventos foi de 57,1 versus 38,4 meses (HR 0,71; IC de 95%: 0,63–0,80; p<0,001), e o tempo até tratamento subsequente foi de 74,2 versus 41,5 meses (HR 0,65; IC de 95%: 0,57–0,73; p<0,001). Mais da metade das metástases foi detectada por PET-PSMA; na análise restrita à imagem convencional, não houve diferença estatisticamente significativa.

O PROTEUS demonstrou que a apalutamida perioperatória melhora a resposta patológica, reduz o risco de metástase e posterga tratamentos subsequentes. Entretanto, o controle recebeu privação androgênica perioperatória, estratégia não habitual antes da cirurgia. Assim, a aplicação deve considerar a ausência de comparação direta com prostatectomia seguida de tratamento de resgate conforme anatomopatológico e evolução do antígeno prostático específico.

Enfortumabe vedotina mais pembrolizumabe (EV+P) versus quimioterapia para carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático (la/mUC) não tratado previamente: acompanhamento de 3,5 anos e análises de resposta do estudo de fase 3 EV-302

Abstract 4507: Enfortumab vedotin plus pembrolizumab (EV+P) vs chemotherapy for previously untreated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (la/mUC): 3.5-year follow-up and response analyses from the phase 3 EV-302 study

Artigo que traz a atualização de 3,5 anos do estudo EV-302/KEYNOTE-A39 publicado no NEJM em 2024, foi um estudo global, aberto, randomizado e de fase 3 que estabeleceu enfortumabe vedotina associado ao pembrolizumabe (EV+P) como tratamento preferencial de primeira linha para o carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático não previamente tratado. Foram randomizados 886 pacientes, na proporção 1:1, para EV 1,25 mg/kg nos dias 1 e 8 mais pembrolizumabe 200 mg no dia 1, a cada 21 dias, ou gencitabina associada à cisplatina ou carboplatina. Os desfechos primários foram sobrevida livre de progressão por revisão central independente e sobrevida global.

Foram permitidas histologias uroteliais mistas, incluindo diferenciação escamosa ou outras variantes e não houve seleção por expressão de nectina-4 ou PD-L1. Entre os principais critérios de exclusão estavam tratamento prévio com anti-PD-1/PD-L1, diabetes não controlado, neuropatia sensorial ou motora grau ≥2 e doença autoimune com necessidade de tratamento sistêmico nos dois anos anteriores.

Na ASCO 2026, foram apresentados os resultados atualizados após seguimento mediano de 3,5 anos. A sobrevida global mediana foi de 33,6 meses com EV+P e 15,9 meses com quimioterapia, correspondendo a uma redução de 47% no risco de morte (HR: 0,53). Aos 42 meses, 44,0% dos pacientes tratados com EV+P permaneciam vivos, em comparação com 24,6% no braço controle. A taxa de resposta objetiva foi de 67,5% versus 44,2%, e a resposta completa ocorreu em 30,4% versus 14,5%, respectivamente. Entre os pacientes que atingiram resposta completa com EV+P, a mediana de sobrevida global ainda não havia sido alcançada, e mais de 80% permaneciam vivos aos 3,5 anos. Dois terços das respostas completas evoluíram inicialmente de resposta parcial, sugerindo aprofundamento tardio da resposta.

Após progressão, a maioria dos pacientes do braço EV+P recebeu quimioterapia contendo platina, enquanto 60% do braço controle receberam pembrolizumabe. Não surgiram novos sinais de segurança no acompanhamento mais longo. A neuropatia periférica permaneceu uma toxicidade cumulativa relevante. Eventos cutâneos, hiperglicemia, olho seco, visão turva, alterações corneanas e reações infusionais mantiveram padrão conhecido, sem toxicidade tardia inesperada.

O seguimento prolongado confirma benefício duradouro de EV+P, com duplicação aproximada da mediana de sobrevida global, maior taxa de resposta e mais que o dobro de respostas completas, consolidando a combinação como padrão preferencial de primeira linha.

Inibição da PARP e da sinalização de andrógenos combinada com terapia de privação androgênica (ADT) no câncer de próstata metastático

Abstract LBA5007: PARP and Androgen-Signaling Inhibition plus ADT in Metastatic Prostate Cancer

O padrão de tratamento do câncer de próstata metastático sensível à castração é a intensificação da terapia de privação androgênica associada a um novo agente hormonal, como abiraterona, enzalutamida, apalutamida ou darolutamida, com ou sem docetaxel. Alterações em genes de reparo do DNA por recombinação homóloga ocorrem em cerca de 25% dos casos metastáticos e conferem pior prognóstico. Após o benefício do talazoparibe associado à enzalutamida no cenário resistente à castração, o TALAPRO-3 avaliou essa estratégia no cenário mais precoce.

Neste estudo de fase 3, multicêntrico, duplo-cego e controlado por placebo, 599 pacientes com câncer de próstata metastático sensível à castração e com alterações em genes de reparo por recombinação homóloga foram randomizados 1:1 para talazoparibe 0,5 mg/dia ou placebo, ambos associados à enzalutamida 160 mg/dia e à terapia de privação androgênica. Eram permitidos até três meses de tratamento hormonal prévio. A randomização foi estratificada por doença de novo ou recorrente, alto ou baixo volume e alteração em BRCA ou em genes não-BRCA. O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão radiográfica (rSLP), e a sobrevida global foi o principal desfecho secundário.

A mediana de idade dos pacientes foi de 70 anos; 82% apresentavam Gleason ≥8, 70% doença de alto volume e 85% doença de novo. Alterações em BRCA1/2 estavam presentes em 35% e em ATM em cerca de 28%.

Aos 36 meses, a sobrevida livre de progressão baseada em exames de imagem foi de 77% no grupo talazoparibe e de 56% no grupo controle (HR para progressão da doença ou óbito, 0,48; IC de 95%, 0,36 a 0,65; P<0,001). O subgrupo de pacientes com mutação em BRCA a rSLP em 3 anos foi de 77% versus 49%, com uma redução no risco de progressão ainda mais expressiva, com redução de 63% no risco de progressão ou morte. No subgrupo não BRCA também houve uma redução no risco de progressão em 43% com significância estatística. Notavelmente, pacientes com doença de alto volume demonstraram benefício substancial com a estratégia de combinação com um HR 0,42. A sobrevida global aos 3 anos de seguimento ainda é imatura, sendo de 78% versus 72% (HR 0,77; IC95% 0,56–1,04) e medianas não foram alcançadas. Na análise de progressão bioquímica aos 3 anos, estavam livres de progressão 78% no braço talazoparibe e 63% no braço controle com redução de aproximadamente 49% no risco de progressão bioquímica. Eventos adversos grau 3–4 ocorreram em 79% versus 41%. Anemia ocorreu em 71% versus 22%; 40% necessitam de transfusão, embora apenas 5% tenham interrompido o talazoparibe por anemia.

O estudo TALAPRO-3 demonstrou redução do risco de progressão radiográfica, sobretudo nos tumores BRCA1/2. Entretanto, os dados de sobrevida global ainda são imaturos e as análises por genes não-BRCA permanecem exploratórias. A incorporação da estratégia deve ser individualizada no contexto do paciente, perfil da doença e toxicidade clínica.

Monoterapia com durvalumabe versus vigilância ativa para câncer renal de células claras primário ressecado no RAMPART, um estudo fase 3 internacional randomizado

Abstract LBA4511: Durvalumab Monotherapy Versus Active Monitoring for Resected Primary RCC in RAMPART: An International, Phase 3, Randomized Controlled Trial

O carcinoma de células renais localizado é tratado prioritariamente com nefrectomia, e pacientes com critérios de risco intermediário ou alto permanecem sob risco relevante de recorrência à distância. Atualmente, o pembrolizumabe é o único tratamento adjuvante a demonstrar benefício em sobrevida livre de doença e sobrevida global nesse contexto, baseado nos dados do estudo KEYNOTE-564. O RAMPART é um estudo internacional, de fase 3, randomizado, que incluiu 790 pacientes com carcinoma de células renais localizado completamente ressecado, com risco intermediário ou alto de recorrência segundo o escore de Leibovich, ou com doença M1 sem evidência de doença após ressecção completa. Os pacientes foram randomizados 3:2:2 para monitoramento ativo, durvalumabe 1.500 mg por um ano ou durvalumabe associado a tremelimumabe 75 mg no dia 1 e na semana 4, seguido de durvalumabe por um ano. Cerca de 85% apresentavam histologia de células claras e aproximadamente três quartos tinham doença pT3. O desfecho primário foi sobrevida livre de doença.

Com seguimento mediano de 3,5 anos, a sobrevida livre de doença em três anos foi de 80% com durvalumabe mais tremelimumabe, 78% com durvalumabe isolado e 72% com apenas seguimento. A monoterapia não atingiu o limiar estatístico pré-especificado (HR 0,74; IC de 95%: 0,53–1,04). Já a combinação reduziu significativamente o risco de recorrência ou morte (HR 0,65; IC de 95%: 0,45–0,93). O benefício concentrou-se nos pacientes de maior risco, com HR 0,52 e sobrevida livre de doença em três anos de 76% versus 61% com monitoramento. Não houve benefício aparente no grupo de risco intermediário.

A sobrevida global ainda permanece imatura, sem diferença demonstrada, com taxas em três anos de 96% para a combinação, 98% para durvalumabe e 96% para monitoramento. Eventos adversos grau 3–5 ocorreram em 37%, 29% e 9%, respectivamente.

Assim, o estudo RAMPART demonstra atividade de combinação de imunoterapias, sobretudo na população de maior risco, mas ainda não estabelece novo padrão. Faltam benefícios em sobrevida global e comparação direta com pembrolizumabe, que já demonstrou ganhos robustos de sobrevida global. Vale lembrar que a toxicidade da combinação de imunoterapia também é relevante clinicamente.

Durvalumabe combinado a indução com BCG e como terapia de manutenção para câncer de bexiga não-músculo invasivo de alto risco, virgem de BCG prévia: dados de sobrevida global em 5 anos do estudo POTOMAC

Abstract 4624: Durvalumab in Combination with BCG Induction and Maintenance Therapy for BCG-Naïve, High Risk NMIBC: 5 Year Overall Survival Analysis and PROs from POTOMAC

O câncer de bexiga não músculo-invasivo de alto risco é tratado preferencialmente com ressecção transuretral seguida de BCG intravesical, incluindo fase de indução e manutenção. Apesar desse tratamento, ainda existe um risco considerável de recorrência e progressão, o que justifica a busca por estratégias capazes de aumentar a eficácia do BCG e as chances de cura. Nesse contexto, o estudo POTOMAC avaliou a adição de durvalumabe, um anticorpo anti-PD-L1, ao tratamento intravesical padrão.

O POTOMAC foi um estudo de fase 3, aberto, multicêntrico e randomizado, que incluiu 1.018 pacientes com câncer de bexiga não músculo-invasivo de alto risco, todos previamente não tratados com BCG. Os pacientes foram divididos em três grupos: durvalumabe associado a BCG de indução e manutenção, durvalumabe associado apenas ao BCG de indução e BCG de indução e manutenção isolado. O durvalumabe foi administrado na dose de 1.500 mg por via intravenosa a cada quatro semanas, durante 13 ciclos. O objetivo primário foi avaliar a sobrevida livre de doença.

Após seguimento mediano de 60 meses, ocorreram 67 eventos no grupo que recebeu durvalumabe associado ao BCG e 98 no grupo controle. A combinação reduziu em 32% o risco de recorrência de doença de alto risco ou morte (HR de 0,68, intervalo de confiança de 95% entre 0,50 e 0,93 e p=0,015). Em dois anos, a sobrevida livre de doença foi de 86,5% com durvalumabe e de 81,6% com BCG isolado, correspondendo a um ganho absoluto de 4,9 pontos percentuais. Por outro lado, o esquema com durvalumabe associado apenas à indução de BCG não apresentou benefício em relação ao BCG com manutenção. Esse resultado reforça que a imunoterapia sistêmica não substitui a manutenção adequada do tratamento intravesical. Na data de corte dos dados, (acompanhamento mediano de 72 meses), o HR para sobrevida global foi de 0,81 (IC 95%, 0,54–1,19), com uma taxa de sobrevida global em 5 anos de 87,6% (IC 95%, 83,5%–90,8%) para durvalumabe + BCG (indução + manutenção) versus 86,3% (IC 95%, 82,1%–89,6%) para BCG (indução + manutenção).

Quanto à segurança, eventos adversos relacionados ao tratamento de grau 3 ou 4 ocorreram em 21% dos pacientes que receberam durvalumabe com BCG completo, 15% no grupo com durvalumabe e apenas indução e 4% no grupo controle. Não foram observadas mortes relacionadas ao tratamento. Assim, o POTOMAC mostrou que a adição de durvalumabe ao BCG completo reduz o risco de recorrência em pacientes com alto risco.

Avaliador científico:

Dr. Felipe Dierings Andreis

Médico oncologista clínico pelo Hospital Moinhos de Vento – Porto Alegre/RS

Oncologista no Hospital Moinhos de Vento

Instagram: @felipeandreis.onco

Cidade de atuação: Porto Alegre/RS