FIGHT-302: Terapia-alvo em 1ª linha em colangiocarcinoma com rearranjo de FGFR2

Título em inglês:

Pemigatinib for Unresectable or Metastatic Cholangiocarcinoma With Fibroblast Growth Factor Receptor 2 Rearrangement: Results From the Phase III FIGHT-302 Trial

Título em português:

Pemigatinibe para Colangiocarcinoma Irressecável ou Metastático com Rearranjo do Receptor do Fator de Crescimento de Fibroblastos tipo 2: Resultados do Estudo de Fase III FIGHT-302

Citação:

Bekaii-Saab TS, Melisi D, Wilmink H, Garufi C, Tran N, Tortora G, et al. Pemigatinib for Unresectable or Metastatic Cholangiocarcinoma With Fibroblast Growth Factor Receptor-2 Rearrangement: Results From the Phase III FIGHT-302 Trial. J Clin Oncol. 2026 Jun 1:JCO2600788. doi: 10.1200/JCO-26-00788.

Resumo do artigo:

O colangiocarcinoma é um câncer raro, de prognóstico reservado. Historicamente, era tratado com gemcitabina e cisplatina em primeira linha. Recentemente, a combinação de quimioterapia com imunoterapia se tornou o padrão, com base nos dados dos estudos TOPAZ-1 (durvalumabe) e KEYNOTE-966 (pembrolizumabe).

Rearranjos do gene FGFR2 ocorrem em cerca de 6% a 12% dos colangiocarcinomas intra-hepáticos e representam um alvo terapêutico relevante. O pemigatinibe, um inibidor oral seletivo de FGFR1-3, foi o primeiro inibidor de FGFR aprovado para uso a partir da segunda linha, com base no estudo de fase II FIGHT-202.

O FIGHT-302 foi um estudo de fase III, aberto, randomizado e controlado com tratamento ativo, que avaliou o pemigatinibe em primeira linha para colangiocarcinoma irressecável ou metastático, com rearranjo de FGFR2. O trabalho foi conduzido em 79 centros entre junho de 2019 e julho de 2025, randomizou os pacientes 1:1 para pemigatinibe (13,5 mg por via oral, uma vez ao dia, de forma contínua) ou quimioterapia com gemcitabina (1.000 mg/m²) e cisplatina (25 mg/m²) nos dias 1 e 8 de ciclos de três semanas, por até oito ciclos. A randomização foi estratificada por região geográfica, carga tumoral e uso prévio de um ciclo de gemcitabina/cisplatina (pacientes em situação de urgência de tratamento foi permitida a realização de um ciclo de quimioterapia antes da randomização). Foi pré-especificado crossover para pemigatinibe na segunda linha para os pacientes que progrediram com quimioterapia (n = 42). O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão (SLP), avaliada por revisão central independente segundo o RECIST v1.1; os desfechos secundários incluíram taxa de resposta objetiva (TRO), duração de resposta (DR), taxa de controle de doença (TCD) e sobrevida global (SG).

Foram pré-selecionados 4.563 pacientes, 196 triados e 167 randomizados (83 para pemigatinibe e 84 para quimioterapia). A idade mediana foi de 60 anos, 58% eram do sexo feminino, 64% apresentavam ECOG 0, 86% eram de regiões ocidentais, 98% tinham tumores intra-hepáticos e 78% apresentavam metástases à distância. O estudo foi encerrado precocemente em razão da mudança no padrão de tratamento durante sua condução.

A SLP mediana foi de 8,3 meses com pemigatinibe versus 6,8 meses com quimioterapia (HR 0,58; IC 95% 0,39–0,87; p nominal = 0,0078). A TRO foi de 47% versus 15% (odds ratio 5,57; IC 95% 2,54–12,24; p < 0,0001), a DR mediana foi de 14,2 versus 6,3 meses e a TCD, de 89% versus 68%. No grupo de crossover, a SLP mediana com pemigatinibe de segunda linha foi de 8,1 meses e a TRO, de 38%. A SG foi praticamente igual entre os grupos (24,4 versus 25,0 meses; HR 1,10; IC 95% 0,73–1,64; p = 0,66); cerca de 80% dos pacientes do grupo quimioterapia receberam um inibidor de FGFR após progressão, enquanto os 14 que nunca o receberam tiveram SG mediana de apenas 11,1 meses. Cinco pacientes tratados com pemigatinibe tiveram a doença reduzida a ponto de permitir ressecção cirúrgica.

O perfil de segurança foi consistente com o já conhecido do pemigatinibe. O evento adverso mais frequente foi a hiperfosfatemia (82%), em geral de grau 1 a 2. Eventos de grau ≥3 foram mais frequentes com pemigatinibe, sem novos sinais de segurança. Cerca de um terço dos pacientes tratados com pemigatinibe apresentou mutações secundárias emergentes de FGFR2 à progressão.

Comentário do avaliador científico:

O FIGHT-302 é o maior estudo de fase III já conduzido em colangiocarcinoma com rearranjo de FGFR2 – meritório numa doença tão rara. O enorme volume de pré-selecionados evidencia essa raridade e traz um dado valioso: o rearranjo apareceu em apenas 6,6% de 3.481 amostras válidas, contra os 10-20% da literatura observacional, sugerindo-o mais raro que imaginado.

Metodologicamente, o trabalho é sólido: randomizado, com revisão central e com crossover pré-planejado. Ainda assim, deixa perguntas em aberto. Os ganhos em SLP, TRO e duração de resposta favorecem a terapia-alvo, mas a SG foi praticamente igual (24,4 vs. 25,0 meses). O crossover de ~80% do braço quimioterapia explica boa parte disso, e a SG de apenas 11,1 meses nos 14 pacientes que nunca receberam o inibidor nos sugere que o benefício existe. Como o estudo fechou antes de atingir o N planejado, o valor p é apenas descritivo, embora sugira eficácia.

A crítica mais contundente a este estudo é o comparador empregado – quimioterapia sozinha já não é o padrão de primeira linha. De qualquer forma, o pemigatinibe em primeira linha se firma como opção razoável para pacientes com rearranjo de FGFR2, sobretudo se inelegíveis à platina. A mensagem prática: o essencial para prolongar a sobrevida é receber o inibidor de FGFR em algum momento (SG ~25 meses), seja em primeira ou segunda linha.

Avaliador científico:

Dr. Arthur de Ávila Machado Modesto

Oncologista clínico pelo Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP-HC-FMUSP)

Oncologista clínico no ICESP (Grupo dos Tumores do Trato Gastrointestinal) e na Oncologia D’Or (Unidade Morumbi – São Paulo)

Título de Especialista em Oncologista Clínica pela SBOC/AMB

Instagram: dr.arthurdeavila

Cidade de atuação: São Paulo/SP