IGNYTE: imunoterapia oncolítica intratumoral após falha de anti-PD-1 em melanoma

Título em inglês:

RP1 Combined With Nivolumab in Advanced Anti–PD-1–Failed Melanoma (IGNYTE)

Título em português:

RP1 combinado a nivolumabe no melanoma avançado após falha a anti-PD-1 (IGNYTE)

Citação:

Wong MK, Milhem MM, Sacco JJ, Michels J, In GK, Muñoz Couselo E, et al. RP1 Combined With Nivolumab in Advanced Anti-PD-1-Failed Melanoma (IGNYTE). J Clin Oncol. 2025 Nov 20;43(33):3589-3599. doi: 10.1200/JCO-25-01346.

Resumo do artigo:

O IGNYTE foi um estudo fase I/II que avaliou o papel de RP1 (vusolimogene oderparepvec), uma imunoterapia oncolítica baseada em vírus herpes simplex tipo 1, isolado ou em combinação com nivolumabe. Na coorte de fase II, cujos dados foram apresentados neste estudo, RP1 era administrado em combinação com nivolumabe. Foram incluídos adultos (≥ 18 anos) com melanoma cutâneo irressecável estágio IIIB-IV que progrediram durante regime contendo anti-PD-1 recebido por ao menos oito semanas como última terapia prévia. Eram necessárias doença mensurável por RECIST 1.1 e lesões injetáveis com ≥1 cm no maior diâmetro.

Os pacientes receberam uma dose intratumoral inicial de RP1 de 1 × 10⁶ PFU/mL, seguida de até sete doses de 1 × 10⁷ PFU/mL a cada duas semanas, com doses adicionais permitidas quando clinicamente indicadas. O nivolumabe foi iniciado com a segunda dose de RP1, na dose de 240 mg a cada duas semanas por até oito ciclos, seguido de 480 mg a cada quatro semanas por até 21 ciclos adicionais. O desfecho primário da coorte foi taxa de resposta objetiva por RECIST 1.1 modificado, avaliada por revisão central independente e cega; a modificação exigia confirmação de progressão para contemplar pseudoprogressão. Entre os desfechos secundários estavam duração de resposta, taxa de resposta completa, sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG) em 1 e 2 anos.

Foram tratados 140 pacientes, com mediana de idade de 62 anos. Destes, 48,6% apresentavam doença estágio IV M1b/c/d, 33,6% tinham LDH acima do limite superior da normalidade, 56,4% tinham tumores PD-L1 negativos e 37,9% apresentavam mutação em BRAF. Resistência primária ao anti-PD-1 havia ocorrido em 65,7%, e 46,4% haviam recebido previamente anti-PD-1 e anti-CTLA-4, combinados ou sequencialmente.

Com seguimento mediano de 15,5 meses, a taxa de resposta objetiva foi de 33,6% (IC 95% 25,8-42,0%) por RECIST 1.1 modificado e de 32,9% (IC 95% 25,2-41,3%) por RECIST 1.1. Por RECIST 1.1, 15,0% dos pacientes apresentaram resposta completa. A mediana de duração de resposta foi de 33,7 meses (IC 95% 14,1-não alcançada), e 69,5% das respostas se mantiveram em um ano após seu início. A mediana de SLP foi de 3,6 meses (IC 95% 2,0-5,0). A SG mediana não havia sido alcançada; as taxas de SG em um e dois anos foram 75,3% e 63,3%, respectivamente.

Respostas foram observadas tanto em lesões injetadas quanto não injetadas, inclusive viscerais. Entre os respondedores por RECIST 1.1, redução ≥30% ocorreu em 93,6% das lesões injetadas e 79,0% das não injetadas. Nas análises de subgrupos, a taxa de resposta objetiva por RECIST 1.1 foi de 26,2% entre pacientes previamente tratados com anti-PD-1 e anti-CTLA-4, 34,8% naqueles com resistência primária ao anti-PD-1 e 29,2% nos pacientes com resistência secundária. Entre aqueles com doença estágio IVM1b/c/d, a taxa de resposta foi de 25,0%.

Pseudoprogressão foi frequentemente observada em lesões injetadas e não injetadas entre os respondedores. Eventos adversos relacionados ao tratamento ocorreram em 90,0% dos pacientes; 12,9% apresentaram eventos grau ≥3. Os eventos adversos relacionados ao tratamento mais frequentes foram fadiga (32,9%), calafrios (32,1%), febre (30,7%), náusea (22,1%), síndrome gripal (17,9%) e dor no local da injeção (15,0%). Não ocorreram mortes relacionadas ao tratamento.

Comentário do avaliador científico:

O IGNYTE aborda uma necessidade clínica relevante: o tratamento do melanoma avançado após progressão a anti-PD-1. Os resultados são particularmente interessantes pela duração das respostas e pela regressão de lesões não injetadas, inclusive viscerais, sugerindo efeito antitumoral não apenas local, mas também sistêmico.

A leitura, porém, exige cautela, e a trajetória regulatória do RP1 ilustra por quê. O desenho de braço único dificulta estabelecer a magnitude do benefício atribuível ao RP1. Além disso, a aprovação pelo FDA considerou uma população mais restrita, com ao menos uma lesão não injetada, na qual a taxa e a duração das respostas foram inferiores às reportadas na publicação.

A generalização dos resultados também merece ressalvas. Menos da metade dos pacientes havia sido exposta a anti-CTLA-4, dificultando a compreensão do papel da estratégia na sequência terapêutica atual. Outro ponto relevante é que a própria necessidade de uma lesão injetável seleciona uma população específica.

A aprovação acelerada pelo FDA, portanto, não encerra a questão. A confirmação do benefício dependerá do IGNYTE-3, de RP1 mais nivolumabe versus tratamento à escolha do investigador em pacientes previamente tratados com anti-PD-1 e anti-CTLA-4, para ajudar a definir se a promessa observada aqui se traduz em ganho clínico real.

Avaliador científico:

Dr. Jean Henri Maselli Schoueri

Oncologista clínico e epidemiologista pela Faculdade de Medicina do ABC – Santo André/SP

Clinical Research Fellow em Melanoma & Skin Oncology no Princess Margaret Cancer Centre

Membro do Common Sense Oncology

Doutorado pela Faculdade de Medicina do ABC

Título de Especialista em Oncologia Clínica pela SBOC/AMB

Instagram: @jean.hms

Cidade de atuação: Toronto, Canadá