TALAPRO-3: iPARP amplia opções no câncer de próstata metastático hormônio-sensível [▶ Comentário em vídeo]

Título em inglês:

PARP and Androgen-Signaling Inhibition plus ADT in Metastatic Prostate Cancer

Título em português:

Inibição de PARP e da sinalização androgênica associada à terapia de privação androgênica no câncer de próstata metastático

Citação:

Agarwal N, Matsubara N, Azad AA, Saad F, Mateo J, Jiang S, et al. PARP and Androgen-Signaling Inhibition plus ADT in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med. 2026 Jul 30;395(5):427-439. doi: 10.1056/NEJMoa2604126.

Resumo do artigo:

O estudo TALAPRO-3 avaliou a adição de talazoparibe (um inibidor de PARP – iPARP) à enzalutamida em homens com câncer de próstata metastático sensível à modulação da via androgênica (APMS), conforme a nova nomenclatura do PCWG4 (previamente denominado sensível à castração), portadores de alterações em genes de reparo por recombinação homóloga (HRR).

Trata-se de estudo de fase III, internacional, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo. Foram randomizados 599 pacientes (1:1) para talazoparibe 0,5 mg/dia (0,35 mg se clearance de creatinina entre 30-59) mais enzalutamida 160 mg/dia ou para placebo mais enzalutamida. Era obrigatória terapia de privação androgênica (ADT) concomitante.

Os critérios de elegibilidade incluíam alteração em pelo menos um de 12 genes de HRR (ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2 e RAD51C), avaliada em tecido e/ou biópsia líquida; ECOG 0-1; e ausência de tratamento sistêmico prévio, à exceção de ADT com ou sem inibidor da via do receptor androgênico (ARPI) por até 3 meses. Docetaxel prévio foi proibido após emenda de protocolo em 2021. A randomização foi estratificada por status da doença (de novo ou recorrente), por volume (alto ou baixo) e pelo gene alterado (BRCA versus não BRCA). O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão radiográfica (SLPr) avaliada pelo investigador; os desfechos secundários incluíram sobrevida global (SG), resposta objetiva, duração da resposta, resposta de PSA e segurança.

A mediana de idade foi de 70 anos; 84% tinham doença metastática de novo, 71% doença de alto volume e 82% Gleason ≥8. Cerca de 35% apresentavam alterações em BRCA1 ou BRCA2; os genes mais frequentemente alterados foram BRCA2 (30%), ATM (28%), CDK12 (19%) e CHEK2 (15%).

Com seguimento mediano de 37,6 meses, a SLPr em três anos foi de 77% com talazoparibe versus 56% no controle (HR 0,48; IC 95% 0,36-0,65; p < 0,001), com mediana não atingida versus 45,8 meses. O benefício ocorreu tanto no subgrupo BRCA (77% vs. 49%; HR 0,37; IC 95% 0,22-0,61) quanto no não BRCA (76% vs. 60%; HR 0,57; IC 95% 0,39-0,82). Na análise interina, a SG em três anos foi de 78% versus 72% (HR 0,77; IC 95% 0,56-1,04). Outros desfechos secundários também favoreceram a combinação: tempo até progressão de PSA (HR 0,51), tempo até início de nova terapia antineoplásica (HR 0,51) e taxa de resposta objetiva de 75% versus 67%.

Em relação à segurança, eventos adversos de grau ≥3 ocorreram em 81% versus 44% e eventos graves em 42% versus 32%. Anemia foi relatada em 71% (grau ≥3 em 51%), com transfusão em 40% dos pacientes, interrupção de dose em 42% e redução de dose em 45%; a intensidade de dose relativa mediana do talazoparibe foi de 72%. Ocorreram três casos de síndrome mielodisplásica (SMD) e dois de leucemia mieloide aguda (LMA) no braço experimental, além de duas mortes relacionadas ao tratamento; 5% descontinuaram talazoparibe por anemia.

Os autores concluem que o TALAPRO-3 demonstrou redução de 52% no risco de progressão radiográfica ou morte com a associação de talazoparibe e enzalutamida em pacientes com doença metastática HRR-alterada sensível à modulação da via androgênica, ao custo de toxicidade hematológica relevante e com dados de sobrevida global ainda imaturos.

Comentário da avaliadora científica:

O TALAPRO-3 é o segundo estudo positivo de iPARP no cenário hormônio-sensível, após o AMPLITUDE (niraparibe + abiraterona; HR 0,63 na população global e 0,52 no subgrupo BRCA). Chama atenção a magnitude do benefício em SLPr (HR 0,48), inclusive fora do subgrupo BRCA (HR 0,57) – por exemplo, em ATM (HR 0,43), que historicamente parecia não se beneficiar de iPARP. Para a aplicação clínica, porém, pesam a SG imatura e a toxicidade hematológica (anemia grau ≥3 em 51%, transfusão em 40%, além dos casos de SMD/LMA).

Uma limitação relevante é que apenas 30 pacientes do braço controle receberam iPARP na progressão; esse acesso restrito pode superestimar um eventual ganho futuro de SG. Também desconhecemos o efeito da exposição prolongada ao iPARP (mediana de 35 meses, mais que o dobro do TALAPRO-2) sobre a reserva medular, a tolerância à quimioterapia subsequente e a eficácia de platina após resistência adquirida. A exclusão de docetaxel prévio impede comparar a estratégia com a intensificação por quimioterapia. Com o Priority Review concedido pelo FDA em julho de 2026 e as aprovações de niraparibe, capivasertibe e 177Lu-PSMA-617, o desafio, no futuro, será definir a melhor intensificação e o sequenciamento para cada perfil de paciente.

Avaliadora científica:

Dra. Gabriella Fernandes Soares

Oncologista clínica pelo Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP) – HCFMUSP

Oncologista clínica no Hospital Sírio-Libanês – São Paulo/SP

Título de Especialista em Oncologia Clínica pela SBOC/AMB

Instagram: @gabriellafsoares_

Cidade de atuação: São Paulo/SP