PSMAddition: radioligante de PSMA no câncer de próstata hormônio-sensível

Título em inglês: 

[177Lu]Lu-PSMA-617 in patients with PSMA-positive metastatic androgen pathway modulator-naive/sensitive prostate cancer (PSMAddition): a phase 3 randomised, controlled trial

Título em português:

[177Lu]Lu-PSMA-617 em pacientes com câncer de próstata metastático sensível/não previamente tratado com moduladores da via dos andrógenos e positivo para PSMA (PSMAddition): um ensaio clínico fase 3, randomizado e controlado

Citação: 

Tagawa ST, Sartor O, Piulats JM, Saad F, Fizazi K, Reid A, et al. PSMAddition Investigators. [177Lu]Lu-PSMA-617 in patients with PSMA-positive metastatic androgen pathway modulator-naive/sensitive prostate cancer (PSMAddition): a phase 3 randomised, controlled trial. Lancet. 2026 Aug 6:S0140-6736(26)01092-5. doi: 10.1016/S0140-6736(26)01092-5.

Resumo do artigo:

O estudo PSMAddition investigou a adição do [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617, administrado por infusão intravenosa na dose de 7,4 GBq (200 mCi) ±10%, a cada 6 semanas, por até seis ciclos, ao tratamento padrão com terapia de privação androgênica (TDA) associada a um inibidor da via do receptor de andrógeno (ARPI), no cenário do câncer de próstata metastático hormônio-sensível ou, conforme a nova nomenclatura proposta pelo Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 4, metastático sensível a modulação da via androgênica [androgen pathway modulation–naïve/sensitive (APMN/S)]. 

Trata-se de um ensaio clínico de fase 3, randomizado, controlado, de superioridade e ainda em andamento. Foram incluídos pacientes com ECOG 0–2, sem tratamento prévio ou minimamente tratados (com TDA e/ou ARPI por não mais de 45 dias) ou que haviam concluído, há pelo menos doze meses, tratamento com TDA neoadjuvante/adjuvante no cenário localizado. A doença metastática foi diagnosticada por métodos convencionais, sendo necessária pelo menos uma lesão metastática com expressão de PSMA no PET basal com [⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11.

Foram randomizados 1.144 pacientes, sendo 572 em cada braço. Entre os participantes, 50% apresentavam doença metastática de novo e 68%, doença de alto volume. Cerca de 60% dos pacientes do controle que progrediram realizaram crossover até a data de corte.

O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão radiográfica (SLPr), avaliada por comitê independente, e a sobrevida global (SG) foi um dos desfechos secundários, avaliada hierarquicamente. Nesta publicação, são apresentados os resultados da segunda análise interina da SLPr.

Com mediana de seguimento para SLPr de 19,6 meses, houve redução relativa de 28% no risco de progressão radiográfica ou morte no [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 versus controle (HR 0,72; IC 95% 0,58-0,90; p = 0,0021), com medianas de SLPr ainda não atingidas. O benefício foi consistente nos subgrupos, incluindo doença de alto vs. baixo volume e doença de novo vs. recorrente. 

Os dados de SG permanecem imaturos e não foi observada diferença estatisticamente significativa (HR 0,84; IC 95% 0,63-1,13; p = 0,13). Outros desfechos secundários, como o tempo até a progressão do PSA e até a progressão para doença resistente à castração, foram prolongados com [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617, com HR de 0,42 (IC 95% 0,30-0,59) e HR de 0,70 (IC 95% 0,58-0,84), respectivamente.

Quanto à segurança, houve maior incidência de eventos adversos grau ≥3 (51% vs. 43%) e de descontinuação (16% vs. 9%) no braço de intervenção. Os eventos mais frequentes com [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 foram xerostomia (46%), citopenias (44%), fadiga (35%) e náusea (34%). Não foram observados eventos adversos fatais atribuídos ao tratamento. O tempo até piora dos escores de qualidade de vida (FACT-P e EQ-5D-5L) e da intensidade da dor (BPI-SF) foi numericamente menor com [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617, sem diferença estatisticamente significativa.

O PSMAddition é o primeiro estudo de fase 3 a demonstrar benefício significativo em SLPr da terapia radioligante direcionada ao PSMA no câncer de próstata metastático APMN/S. Os resultados sustentam o potencial do [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 como estratégia de intensificação precoce, embora o impacto em SG permaneça incerto diante da imaturidade dos dados e do crossover observado. O seguimento mais prolongado será fundamental para definir seu papel definitivo na primeira linha. 

Comentário da avaliadora científica:

Os resultados do PSMAddition refletem os avanços no tratamento do câncer de próstata metastático APMN/S. Em ambos os braços, mais de 98% dos pacientes apresentaram reduções do PSA, com elevadas taxas de resposta objetiva. O ganho significativo em SLPr e respostas de PSA mais duradouras confirmam o [177Lu]Lu-PSMA-617 como uma terapia ativa, ampliando as estratégias disponíveis, que incluem TDA + ARPI com ou sem docetaxel (ou com inibidores de PARP se deficiência de recombinação homóloga). Apesar da eficácia, houve tendência de piora mais precoce na qualidade de vida e na dor no braço intervenção.

Em relação ao delineamento do estudo, embora casos com rápida progressão e com indicação de taxano tenham sido excluídos, questiona-se se o comparador ideal na doença de alto volume (68% dos pacientes) não deveria ser terapia tripla com docetaxel. Outra questão em aberto é a estratégia ideal de dosimetria do radiofármaco, dado que a captação pelo tumor pode cair durante o tratamento.

Diante das múltiplas estratégias de intensificação disponíveis, permanece o desafio da seleção dos melhores candidatos e da escolha de sequenciamento entre as terapias. Além da SG, pesarão qualidade de vida, toxicidades tardias e custo.

Avaliadora científica:

Dra. Maísa Maria Spagnol Trento

Oncologista clínica pelo Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP/HCFMUSP)

Oncologista clínica no Santé Cancer Center

Título de Especialista em Oncologia Clínica pela SBOC/AMB

Instagram: @maisatrento

Cidade de atuação: Lages/SC