Imunoterapia dupla no mesotelioma pleural irressecável: benefício mantido em 5 anos

Título em inglês:

Five-Year Clinical Outcomes With Nivolumab Plus Ipilimumab Versus Chemotherapy as First-Line Treatment for Unresectable Pleural Mesothelioma in CheckMate 743

Título em português:

Desfechos clínicos após 5 anos com nivolumabe e ipilimumabe versus quimioterapia como tratamento de primeira linha para mesotelioma pleural irressecável no estudo CheckMate 743

Citação:

Scherpereel A, Baas P, Nowak AK, Tsao AS, Fujimoto N, Peters S, et al. Five-Year Clinical Outcomes With Nivolumab Plus Ipilimumab Versus Chemotherapy as First-Line Treatment for Unresectable Pleural Mesothelioma in CheckMate 743. J Clin Oncol. 2026 Mar 20;44(9):742-749. doi: 10.1200/JCO-25-01328.

Resumo do artigo:

O CheckMate 743 foi um estudo fase 3, multicêntrico, randomizado e aberto, que incluiu pacientes com mesotelioma pleural irressecável sem tratamento sistêmico prévio. Os participantes foram randomizados na proporção 1:1 para receber nivolumabe 3 mg/kg a cada duas semanas associado a ipilimumabe 1 mg/kg a cada seis semanas, ou quimioterapia com cisplatina ou carboplatina combinada ao pemetrexede por até seis ciclos. O desfecho principal foi sobrevida global (SG), sendo também avaliados sobrevida livre de progressão (SLP), taxa de resposta objetiva (TRO), duração de resposta e segurança. A atualização de cinco anos publicada por Scherpereel et al. representa o seguimento mais longo já reportado para imunoterapia de primeira linha nesse contexto e, além de revisar os desfechos supracitados, inclui análise exploratória envolvendo células mieloides supressoras monocíticas (M-MDSC) como potencial marcador prognóstico.

Foram randomizados 605 pacientes, sendo 303 no braço de imunoterapia e 302 no braço de quimioterapia. As características basais foram equilibradas entre os grupos. A mediana de idade foi de 69 anos, cerca de 77% dos pacientes eram homens, e aproximadamente 75% tinham histologia epitelioide.

Após seguimento mediano de 66,8 meses, a combinação de nivolumabe e ipilimumabe manteve benefício consistente de sobrevida global em relação à quimioterapia. A mediana de sobrevida global foi de 18,1 meses no braço de imunoterapia versus 14,1 meses no braço de quimioterapia (HR de 0,74; IC 95% 0,62-0,88). As taxas de sobrevida em cinco anos foram de 14% e 6%, respectivamente. Vale ressaltar que 24% dos pacientes do braço quimioterapia fizeram crossover posteriormente; em análise ajustada para crossover, o HR para SG favoreceu ainda mais o braço experimental (HR 0,64; IC 95% 0,53-0,78).

A magnitude do benefício variou conforme a histologia tumoral. Nos pacientes com histologia epitelioide, a mediana de SG foi de 18,2 meses com nivolumabe e ipilimumabe versus 16,7 meses com quimioterapia, com HR de 0,85 (IC 95% 0,69-1,03). Já nos tumores não epitelioides, o benefício foi mais expressivo, com mediana de SG de 18,1 versus 8,8 meses, respectivamente, e HR de 0,48 (IC95% 0,33-0,68). As taxas de sobrevida em cinco anos nesse subgrupo foram de 12% no braço experimental e 1% no braço controle.

Embora a taxa de resposta objetiva tenha sido semelhante entre os grupos – 39% com nivolumabe/ipilimumabe versus 44% com quimioterapia – a duração de resposta foi superior com imunoterapia. Entre os respondedores, 17% dos pacientes tratados com nivolumabe/ipilimumabe permaneciam em resposta após cinco anos, enquanto nenhum paciente do braço quimioterapia mantinha resposta nesse período.

Quanto ao papel das M-MDSCs como biomarcador prognóstico, níveis elevados dessas células correlacionaram-se com piores desfechos no braço de imunoterapia, tanto em sobrevida global quanto em sobrevida livre de progressão. Esse efeito também foi observado especificamente nos pacientes com histologia epitelioide. Nesse subgrupo, níveis mais altos de M-MDSCs correlacionaram-se com pior SG e SLP.

Em relação à segurança, não foram identificados novos sinais de toxicidade ao longo do seguimento prolongado, mantendo perfil compatível com análises prévias do estudo.

Comentário do avaliador científico:

O mesotelioma pleural irressecável tem prognóstico historicamente reservado, e a incorporação da imunoterapia em primeira linha pelo CheckMate 743 representou um marco. Esta atualização reforça dois aspectos relevantes para a prática.

O primeiro é a reafirmação de nivolumabe associado a ipilimumabe como combinação adequada e segura de primeira linha, com uma cauda longa de 14% de pacientes vivos após cinco anos, vs. 6% no braço controle.

O segundo é a eficácia superior da imunoterapia no subgrupo não epitelioide, que passa a ter mediana de sobrevida agora similar à dos pacientes com doença epitelioide, tradicionalmente de melhor prognóstico. O maior benefício de imunoterapia em histologia não epitelioide foi observado também no estudo KEYNOTE 483, que testou a adição de pembrolizumabe à quimioterapia de primeira linha. Ambas as estratégias – ipilimumabe e nivolumabe, e carboplatina, pemetrexede e pembrolizumabe – estão contempladas como opções de primeira linha pelas principais diretrizes.

A associação entre níveis elevados de M-MDSC e piores desfechos com imunoterapia é hipótese plausível, mas decorre de análise exploratória e não tem aplicação clínica atual. Por ora, a decisão terapêutica permanece guiada por histologia, performance status e elegibilidade clínica.

Avaliador científico:

Dr. Thiago Cordeiro da Rocha Branco

Oncologista clínico pelo Instituto Nacional de Câncer (INCA)

Atua na Pesquisa Clínica do INCA e no Américas Oncologia

Fellowship em Oncologia Torácica pelo grupo Américas Oncologia

Instagram: @branco_t

Cidade de atuação: Rio de Janeiro/RJ