Novo inibidor de RAS demonstra atividade clínica robusta em câncer de pâncreas [▶ Comentário em vídeo]

Título em inglês:

Daraxonrasib in Previously Treated Advanced RAS-Mutated Pancreatic Cancer

Título em português:

Daraxonrasibe em câncer de pâncreas avançado com mutação RAS previamente tratado

Citação:

Wolpin BM, Park W, Garrido-Laguna I, Spira A, Starodub A, Sommerhalder D, et al. RMC-6236-001 Investigators. Daraxonrasib in Previously Treated Advanced RAS-Mutated Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2026 May 7;394(18):1790-1802. doi: 10.1056/NEJMoa2505783.

Resumo do artigo:

Publicado no New England Journal of Medicine, este estudo de fase 1-2 avaliou a segurança, otimização de dose e atividade antitumoral do daraxonrasibe (RMC-6236), um inibidor oral multi-seletivo RAS(ON), em pacientes com adenocarcinoma de pâncreas avançado. Mutações em KRAS estão presentes em mais de 90% dos casos de adenocarcinoma de pâncreas; apesar disso, inibidores de KRAS de gerações anteriores demonstraram eficácia bastante limitada nessa neoplasia.

Foi um estudo aberto, multicêntrico, realizado em 16 centros dos Estados Unidos. Eram elegíveis pacientes com adenocarcinoma ductal de pâncreas metastático com mutações de KRAS, NRAS ou HRAS nos códons 12, 13 ou 61, cujas neoplasias houvessem progredido após quimioterapia baseada em fluoropirimidina ou gencitabina. Na fase de escalonamento, os pacientes receberam daraxonrasibe em doses variando de 10 a 400 mg uma vez ao dia, sendo a dose de 300 mg posteriormente escolhida para desenvolvimento adicional.

Os desfechos primários foram segurança e tolerabilidade; os secundários incluíram farmacocinética e atividade tumoral, englobando resposta objetiva, duração de resposta e sobrevida livre de progressão (SLP), avaliadas segundo RECIST 1.1. Análises exploratórias avaliaram sobrevida global (SG) e alterações genômicas concomitantes no plasma (Guardant Infinity) e no tecido tumoral (Tempus xE).

Entre junho de 2022 e junho de 2025, foram incluídos 168 pacientes; 83 receberam a dose de 300 mg. A idade mediana foi de 65 anos, com discreto predomínio do sexo masculino (55%); 68% tinham ECOG 1; e 67% tinham metástases hepáticas. 89% apresentavam mutação RAS G12, sendo as mais comuns KRAS G12D (39%), KRAS G12V (31%) e KRAS G12R (17%). A mediana de linhas prévias foi de duas (variando de 1-6), sendo 60% previamente expostos a gencitabina com nab-paclitaxel e 43% a mFOLFIRINOX.

Eventos adversos relacionados ao tratamento ocorreram em 96% dos pacientes, predominantemente grau 1 ou 2. Entre os 83 pacientes tratados com 300 mg, os eventos mais frequentes foram rash cutâneo (90%), estomatite ou mucosite (54%), diarreia (52%) e náusea (39%), enquanto eventos grau ≥3 ocorreram em 34%, com rash e anemia em 7% cada. Houve necessidade de ajuste de dose em 48% dos pacientes, mas nenhuma descontinuação definitiva. A maioria retomou o tratamento na mesma dose ou em dose reduzida, mantendo a intensidade global da dose. Os eventos adversos foram manejáveis com medidas de suporte habituais, incluindo corticoides tópicos, antibióticos e ajustes posológicos.

O daraxonrasibe demonstrou atividade antitumoral em diferentes mutações RAS, especialmente na coorte tratada em segunda linha com 300 mg/dia. Nesse cenário, no subgrupo com mutações RAS G12 (N = 26), a taxa de resposta objetiva foi de 35% (IC 95%, 17%-56%), com controle de doença em 92% (IC 95%, 75%-99%). A mediana de duração de resposta foi de 8,2 meses.

Após seguimento mediano de 17 meses, a SLP mediana foi de 8,5 meses (IC 95%, 6,7-10,5) e a SG mediana foi de 13,1 meses (IC 95%, 10,9 a não avaliável). Considerando todos os pacientes com qualquer mutação RAS tratados em segunda linha (N = 38), a taxa de resposta objetiva foi de 29% (IC 95%, 15-46), com taxa estimada de SLP de 66% em 6 meses e 38% em 9 meses, e SG de 97% em 6 meses e 79% em 9 meses.

Comentário da avaliadora científica:

O adenocarcinoma de pâncreas avançado segue entre os maiores desafios da oncologia, com sobrevida limitada após progressão à quimioterapia. Nesse contexto, o estudo de Wolpin et al. representa um avanço conceitual ao demonstrar atividade clínica de um inibidor pan-RAS(ON) em uma doença fortemente dependente da sinalização de RAS. Diferentemente dos inibidores KRAS G12C, o daraxonrasibe atua sobre o RAS em sua conformação ativa ligada ao GTP, bloqueando variantes frequentes como G12D, G12V e G12R, ainda sem terapias-alvo aprovadas. Seu mecanismo de inibição em tri-complexo com ciclofilina A promove acúmulo intratumoral e inibição sustentada da via MAPK, possivelmente relacionada à durabilidade das respostas observadas.

Apesar dos achados promissores, os resultados devem ser interpretados com cautela por se tratar de um estudo fase 1-2, sem braço comparador e com pequenos subgrupos moleculares. Além disso, quase metade dos pacientes tratados com 300 mg necessitou de ajuste posológico, reforçando a importância do manejo precoce de toxicidades em estudos futuros. Ainda assim, os dados reforçam a perspectiva de uma nova era de terapias-alvo no câncer de pâncreas metastático e antecipam a discussão do estudo de fase 3 RASolute 302 na plenária da ASCO 2026.

Avaliadora científica:

Dra. Maria Fernanda Barbosa de Medeiros

Oncologista clínica pelo A.C.Camargo Cancer Center

Oncologista no Hospital Universitário Onofre Lopes e Oncocentro/Dasa

Instagram: @mariafrnda.onco

Cidade de atuação: Natal/RN

Análise realizada em colaboração com a oncologista sênior Dra. Juliana Florinda de Mendonça Rêgo.