SERENA-6: Atualização com dados de sobrevida livre de segunda progressão

Título em inglês:

Switching to camizestrant at ESR1 mutation emergence before disease progression during first-line treatment of hormone receptor-positive advanced breast cancer (SERENA-6): extended analysis of a double-blind, placebo-controlled, randomised, phase 3 trial

Título em português:

Troca para camizestranto ao surgimento de mutação de ESR1 antes da progressão da doença durante o tratamento de primeira linha do câncer de mama avançado receptor hormonal positivo (SERENA-6): análise estendida de um estudo de fase 3 randomizado, duplo-cego, controlado por placebo

Citação:

Turner NC, Mayer EL, Park YH, et al. Switching to camizestrant at ESR1 mutation emergence before disease progression during first-line treatment of hormone receptor-positive advanced breast cancer (SERENA-6): extended analysis of a double-blind, placebo-controlled, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2026; published online July 13. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(26)00287-1

Resumo do artigo:

O SERENA-6 é o primeiro estudo registracional global a utilizar o monitoramento prospectivo do DNA tumoral circulante (ctDNA) para identificar o surgimento de mutação de resistência adquirida antes da progressão clínica e, com base nisso, direcionar uma mudança de tratamento. O estudo testou a hipótese de que a troca do inibidor de aromatase para camizestranto (degradador seletivo oral do receptor de estrogênio, SERD, de nova geração), ao ser detectada mutação de ESR1 no ctDNA durante o tratamento de primeira linha e antes da progressão radiográfica, prolongaria a sobrevida livre de progressão (SLP).

Trata-se de um estudo de fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, conduzido em 264 centros em 23 países. Foram elegíveis mulheres em qualquer status menopausal, ou homens com idade igual ou superior a 18 anos, com câncer de mama receptor de estrogênio (RE) positivo, HER2 negativo, localmente avançado ou metastático, em uso de inibidor de aromatase associado a inibidor de CDK4/6 por pelo menos 6 meses como terapia de primeira linha. Os participantes realizavam coletas seriadas de ctDNA a cada 2 a 3 meses com pesquisa de mutação de ESR1 pelo ensaio Guardant360 CDx, coincidindo com as avaliações de rotina. A randomização exigia mutação de ESR1 sem progressão radiográfica ou clínica.

Ao todo, 3.325 pacientes foram triados; 548 apresentaram ao menos uma mutação de ESR1. Desses, 315 foram randomizados 1:1: 157 para camizestranto (75 mg/dia oral) com manutenção do mesmo inibidor de CDK4/6, e 158 para continuidade do inibidor de aromatase com o mesmo inibidor de CDK4/6. As características basais foram equilibradas: mediana de idade 61 anos, 99% sexo feminino. As mutações de ESR1 mais frequentes foram Asp538Gly (48%), Tyr537Ser (38%) e Tyr537Asn (17%). Comutações em PIK3CA foram observadas em 42% e em TP53 em 25%.

O desfecho primário foi a SLP avaliada pelo investigador (RECIST 1.1); neste terceiro corte, a análise formal foi a da SLP2, sendo a SLP descritiva. No corte de 2 de janeiro de 2026 (seguimento mediano 23,5 meses), a SLP mediana foi de 16,8 meses (IC 95% 14,7–19,4) no grupo do camizestranto versus 9,2 meses (IC 95% 7,2–9,7) no controle (HR 0,45; IC 95% 0,34–0,59; p nominal < 0,0001), consistente com a análise interina prévia. O benefício foi consistente em todos os subgrupos pré-especificados, incluindo diferentes mutações de ESR1 e status de comutações em PIK3CA e TP53.

A sobrevida livre de segunda progressão (SLP2), desfecho secundário-chave definido como o tempo da randomização até a segunda progressão ou morte, foi de 25,7 meses (IC 95% 20,4–30,3) com camizestranto versus 19,1 meses (IC 95% 16,8–21,0) no controle (HR 0,63; IC 95% 0,46–0,86; p = 0,0037). A sobrevida livre de quimioterapia ou conjugado droga-anticorpo (ADC) foi de 22,6 meses versus 18,7 meses (HR 0,64; IC 95% 0,47–0,87; p = 0,0038). A sobrevida global (SG) permanece imatura (58% da fração de informação), sem diferença significativa entre os grupos (HR 0,87; IC 95% 0,57–1,30).

Em relação à segurança, o esquema foi bem tolerado e consistente com os dados anteriores do SERENA-6. Os eventos adversos de grau 3 ou 4 mais comuns foram neutropenia (27% no grupo do camizestranto vs. 17% no controle) e contagem de neutrófilos diminuída (23% vs. 19%). Eventos adversos sérios ocorreram em 15% vs. 19% dos pacientes. Os autores concluem que a troca para camizestranto ao surgimento de mutação de ESR1, mantendo o inibidor de CDK4/6, prolonga o benefício da primeira linha.

Comentário do avaliador científico:

O SERENA-6 representa um avanço conceitual ao demonstrar que a vigilância prospectiva do ctDNA pode guiar uma mudança terapêutica precoce no câncer de mama RE positivo avançado. Ao identificar a mutação de ESR1 antes da progressão radiográfica, o estudo propõe uma abordagem proativa que difere do manejo convencional, centrado na progressão clínica.

Como pontos fortes, vale destacar a consistência do benefício em SLP em todos os subgrupos pré-especificados, independentemente das mutações de ESR1 e do inibidor de CDK4/6 em uso. O ganho em SLP2 e em sobrevida livre de quimioterapia ou ADC reforça que antecipar a troca favorece também os desfechos subsequentes.

Entre as limitações, a sobrevida global ainda está imatura, impedindo conclusões definitivas. A estratégia requer infraestrutura para monitoramento seriado de ctDNA, o que pode limitar sua aplicabilidade em contextos de recursos restritos. Além disso, o estudo não comparou a troca precoce com o uso de novos SERDs apenas na progressão, questão que permanece sem resposta.

O SERENA-6 abre caminho para o tratamento guiado por biomarcador no câncer de mama avançado. Seu impacto definitivo dependerá da maturação dos dados de SG e da maior acessibilidade ao monitoramento de ctDNA.

Avaliador científico:

Dr. Marcos Rezende de Jesus Teixeira

Residência em Oncologia Clínica pelo A.C.Camargo Cancer Center, São Paulo/SP.

Pós-graduação em Predisposição Hereditária ao Câncer pelo Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo/SP.

Membro titular da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica (SBOC).

Oncologista clínico na ONCOMED MT, Cuiabá/MT.

Instagram: @dr.marcosrezendeteixeira

Cidade de atuação: Cuiabá (MT)