Setidegrasibe em câncer de pulmão não pequenas células e pâncreas avançados

Título em inglês:

Setidegrasib in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer and Pancreatic Cancer

Título em português:

Setidegrasibe em câncer de pulmão não pequenas células e pâncreas avançados

Citação:

Park W, Kasi A, Spira AI, Paz-Ares Rodríguez L, Herzberg BO, Pelster MS, et al. Setidegrasib in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer and Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2026 Apr 9;394(14):1409-1420. doi: 10.1056/NEJMoa2600752.

Resumo do artigo:

O estudo publicado por Park e colaboradores no New England Journal of Medicine avaliou o papel do setidegrasibe, um agente degradador da proteína KRAS G12D, primeiro de sua classe, em tumores portadores dessa mutação. A variante KRAS p.G12D está presente em cerca de 5% dos casos de câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) e 40% dos casos de adenocarcinoma ductal de pâncreas, mas nenhuma terapia alvo tem aprovação para uso clínico nesse cenário.

Trata-se de um estudo de fase 1, aberto, multicêntrico, com coortes de escalonamento e expansão de dose. Incluiu pacientes com diversos tipos de neoplasias sólidas avançadas, previamente tratados, cujos tumores possuíssem a mutação KRAS G12D; foram excluídos aqueles que haviam recebido inibidores e/ou degradadores de KRAS G12D ou pan-RAS.

O objetivo primário foi avaliar o perfil de segurança da droga e determinar a dose a ser utilizada em estudos de fase 2; os objetivos secundários e/ou exploratórios foram avaliar a eficácia através de resposta objetiva, sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG), além de características farmacológicas. A dose recomendada na coorte de expansão e selecionada para o estudo de fase 2 foi de 600 mg por via intravenosa semanalmente, e os pacientes receberam a droga até toxicidade limitante ou progressão de doença.

Foram selecionados 203 pacientes, dos quais 76 receberam a dose de 600 mg. Destes, 45 eram portadores de CPNPC e 31 de adenocarcinoma de pâncreas, e esses são os dados principais demonstrados nessa publicação. Dos pacientes com CPNPC, 93% haviam recebido terapia prévia com quimioterapia à base de platina associada a um inibidor de checkpoint imunológico. Dentre os pacientes com câncer de pâncreas, 84% haviam recebido gencitabina mais paclitaxel ou nab-paclitaxel, e 52% haviam recebido FOLFIRINOX modificado.

Dos 76 pacientes que receberam setidegrasibe 600 mg, 93% apresentaram algum evento adverso relacionado ao tratamento e 2 pacientes descontinuaram a droga por eventos adversos. Os efeitos adversos mais comuns, presentes em pelo menos 20% dos participantes, foram reação infusional e náusea. 80% apresentaram reação infusional graus 1 ou 2, sendo 30% de rash e prurido, e 25% de urticária, sem nenhum evento infusional grau 3 ou maior. Um total de 42% apresentou evento adverso grau 3 ou maior, dos quais 9% relacionados à droga; os principais foram elevação de ALT (3%), neutropenia (3%), contagem de neutrófilos diminuída (3%), anemia ferropriva (1%) e colangite (1%).

Na avaliação da eficácia, dentre os 45 pacientes com CPNPC, foi observada taxa de resposta de 36%, com SLP de 8,3 meses (IC 95% 4,1 a NE) e SG em 12 meses de 59% (IC 95% 40 a 74). Entre os que receberam setidegrasibe como segunda ou terceira linha, a taxa de resposta foi de 38%, com SLP de 11,2 meses (IC 95% 5,6 a NE).

A análise de eficácia no pâncreas foi feita nos 21 pacientes que receberam setidegrasibe 600 mg como segunda (n=7) ou terceira linha (n=14): taxa de resposta de 24%, SLP de 3,0 meses (IC 95% 1,4 a 6,9) e SG de 10,3 meses (IC 95% 4,2 a 13,0). Em análise post hoc dos 31 pacientes (todos em 2ª linha ou posterior), a taxa de resposta foi de 19%.

Setidegrasibe mostrou-se seguro e com eficácia promissora para essas duas neoplasias de prognóstico limitado.

Comentário do avaliador científico:

Até pouco tempo, a proteína KRAS era considerada um alvo terapêutico inacessível. Muito se evoluiu nessa área e, além de drogas já aprovadas para KRAS G12C, um grande número de compostos anti-RAS está sendo estudado. Tanto inibidores seletivos e degradadores de KRAS G12D quanto drogas de espectro mais amplo, como os inibidores pan-RAS, poderão revolucionar essa área da oncologia.

Neste estudo de fase 1, os dados de eficácia de setidegrasibe foram relevantes tanto em CPNPC – numericamente superiores aos controles históricos de docetaxel em linhas subsequentes – quanto em câncer de pâncreas. Caso se confirmem em estudos de fase 2/3, é possível que essa droga venha a se tornar uma alternativa não citotóxica. Vale pontuar, contudo, que a taxa de resposta observada ainda é sensivelmente inferior à de terapias direcionadas a EGFR ou ALK em CPNPC, e que a posologia infusional semanal merece atenção no quesito qualidade de vida.

No cenário de KRAS G12D, vale ainda relembrar os dados já apresentados do zoldonrasib (RMC-9805), um inibidor tri-complexo seletivo de KRAS G12D também bastante promissor, com taxas de resposta descritas de 61% em CPNPC e 30% em câncer de pâncreas pré-tratados.

Avaliador científico:

Dr. Álvaro Guimarães Paula

Oncologista clínico pela Beneficência Portuguesa de São Paulo

Oncologista na CROMA Oncologia e pesquisador clínico no INCA

Research Fellowship em Oncologia Torácica pelo MD Anderson Cancer Center

Instagram: @alvaroguimaraesp

Cidade de atuação: Rio de Janeiro/RJ