Zongertinibe em Primeira Linha no Câncer de Pulmão Não- Pequenas Células Avançado com Mutação de HER2

Título em inglês:

First-Line Zongertinib in Advanced HER2-Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer

Citação:

Heymach JV, Yamamoto N, Girard N, Ruiter G, Smit EF, Planchard D, et al. Beamion LUNG-1 Investigators. First-Line Zongertinib in Advanced HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2026 Apr 15. doi: 10.1056/NEJMoa2516969.

Resumo do artigo:

O estudo Beamion LUNG-1 avaliou a eficácia e segurança do zongertinibe, um inibidor de tirosina-quinase (TKI) irreversível e seletivo para HER2, em pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) avançado ou metastático com mutação em HER2.

O Beamion LUNG-1 foi um estudo de fase Ia/Ib, multicêntrico, de múltiplas coortes, foi conduzido em duas fases:

A fase Ia, de escalonamento de dose, utilizou doses de 15-150 mg duas vezes ao dia e 60-360 mg uma vez ao dia. Considerando a tolerabilidade, os efeitos colaterais e a eficácia as doses recomendadas para a fase de expansão foram 120 mg e 240 mg uma vez ao dia. Após uma análise interina, a dose de 120 mg uma vez ao dia foi selecionada como a dose ideal.

A Fase Ib, de expansão de dose, avaliou pacientes com CPNPC HER2 mutado em várias coortes, sendo elas:

Coorte 1: Pacientes com mutações no domínio tirosina quinase (TKD) previamente tratados;

Coorte 2: Pacientes com mutações no TKD sem tratamento prévio;

Coorte 3: Pacientes com mutações fora do TKD;

Coorte 4: Pacientes com metástases cerebrais ativas (coorte exploratória);

Coorte 5: Pacientes previamente tratados com anticorpo-droga conjugado (ADC) anti-HER2.

A recente publicação do NEJM trouxe os resultados das coortes 2 e 4. Nela foram incluídos 74 pacientes na coorte 2, tratados com a dose de 120 mg ao dia em ciclos de 21 dias. O desfecho primário para a coorte 2 foi a taxa de resposta objetiva (TRO) avaliada por revisão central independente, segundo critérios RECIST 1.1. Entre os desfechos secundários, destacam-se duração de resposta, sobrevida livre de progressão (SLP) e perfil de segurança. A mediana de idade foi de 67 anos, com distribuição equilibrada entre os sexos e predomínio de pacientes sem histórico de tabagismo.

A taxa de resposta objetiva na análise atualizada foi de 76% (IC 95%, 65–84), incluindo 11% de respostas completas e 65% de respostas parciais. A mediana de duração de resposta foi 15,2 meses (IC 95% 9,8–não avaliável), e a mediana de SLP foi 14,4 meses (IC 95% 11,1–não avaliável). As respostas foram observadas de forma consistente em diferentes subgrupos, incluindo pacientes com metástases cerebrais estáveis no baseline.

A coorte 4, por sua vez, incluiu 30 pacientes com metástases cerebrais ativas, nos quais foi observada taxa de resposta intracraniana de 47% (IC 95% 30–64). Entre pacientes sem radioterapia cerebral prévia, essa taxa foi ainda maior, atingindo 57%.

Em relação à segurança, eventos adversos de qualquer grau ocorreram em 99% dos pacientes, sendo 45% de grau ≥3. Eventos relacionados ao tratamento foram observados em 91% dos pacientes, com 19% de grau ≥3. Os eventos mais frequentes foram diarreia, elevação de transaminases e rash cutâneo, em sua maioria de baixo grau. Pneumonite grau 2 foi observada em dois casos. Como eventos adversos de grau 3 ou maior atribuídos ao tratamento, ressaltam-se elevação de ALT (4%) e queda da fração de ejeção (4%). Não foram observados eventos adversos fatais relacionados ao tratamento.

Os autores concluem que o tratamento de primeira linha com o inibidor seletivo de HER2 demonstrou eficácia sustentada e perfil de segurança manejável em pacientes com CPNPC avançado com mutação em HER2. Esses achados sugerem o potencial de uma estratégia direcionada já no diagnóstico inicial dessa população, tradicionalmente tratada com quimioterapia, embora estudos randomizados sejam necessários para confirmação desses resultados.

Comentário do avaliador científico:

O estudo Beamion LUNG-1 traz dados relevantes ao explorar o uso de um TKI seletivo para HER2 no CPNPC avançado com mutação em HER2, já em primeira linha, um cenário historicamente carente de opções direcionadas. A TRO de 76% e a mediana de SLP de 14,4 meses sugerem atividade antitumoral expressiva e sustentada, especialmente em comparação aos desfechos históricos com quimioterapia ± imunoterapia nesse subgrupo.

Destaca-se também a atividade intracraniana observada, um ponto crítico nessa população que frequentemente é sub-representada em ensaios clínicos. O perfil de toxicidades parece manejável, com predominância de eventos de baixo grau.

Em conjunto, os dados posicionam a terapia alvo para HER2 como estratégia promissora em primeira linha. Por outro lado, limitações importantes incluem o desenho de braço único, a ausência de comparador padrão e o tamanho amostral relativamente reduzido, impondo cautela na extrapolação dos resultados.

Persistem questões sobre sequenciamento com conjugados droga-anticorpo e o impacto em sobrevida global. O estudo fase III Beamion LUNG-2, em andamento, comparando zongertinibe versus quimioterapia com platina + pembrolizumabe em primeira linha, poderá esclarecer parte dessas dúvidas.

Avaliador científico:

Dr. Domingos Sávio do Rego Lins Júnior

Oncologista clínico pelo Hospital Sírio-Libanês (SP)

Oncologista clínico na Rede D’Or e no Hospital do Câncer de Pernambuco

Título de Especialista pela SBOC/AMB

Membro GBOT e ESMO

Instagram: @linsjr.domingos

Cidade de atuação: Recife/PE